临床研究｜尿肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）对慢加急性肝衰竭短期预后的预测价值

摘要：慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，以肝内肝外器官衰竭和高病死率为主要特征的临床综合征。肝衰竭的发病机制复杂，相关生物标志物的探索有助于预测疾病的转归。免疫和炎症相关指标［可溶性CD163（sCD163）、可溶性甘露糖受体、尿中

慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，以肝内肝外器官衰竭和高病死率为主要特征的临床综合征。肝衰竭的发病机制复杂，相关生物标志物的探索有助于预测疾病的转归。免疫和炎症相关指标［可溶性CD163（sCD163）、可溶性甘露糖受体、尿中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白］，氧化应激相关指标［晚期氧化蛋白产物（AOPP）］以及肝再生相关指标［甲胎蛋白（AFP）］可用于预测疾病转归及预后。

肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP），也称为FABP-1，是一种内源性抗氧化蛋白，在肝脏中大量表达。在健康的肝脏环境中，L-FABP作为脂肪酸代谢的关键调节因子在肝细胞中发挥作用。作为肝脏内唯一表达的脂肪酸结合蛋白（FABP），L-FABP水平的改变与非酒精性脂肪性肝病、对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭、肝移植排斥反应的发生发展密切相关。此外，L-FABP也在近曲小管上皮细胞中表达，因此，尿液L-FABP水平被用作多种肾脏疾病的生物标志物，如急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏疾病。在肝病中，尿L-FABP可作为肝硬化失代偿患者疾病进展与预后的生物标志物。然而，目前L-FABP在ACLF患者中的作用及预测价值尚未得到充分评估。因此，本研究拟在诊断明确的ACLF人群中探讨L-FABP的预后预测价值。

1 资料与方法

研究对象来源于一个评估ACLF患者血小板功能的前瞻性、多中心队列。纳入标准：（1）病因不限的慢性肝病患者；（2）18～80岁；（3）符合亚太肝病学会（APASL）发布的ACLF诊断标准的患者。排除标准：（1）其他原因所致胆红素上升，包括但不限于急性胆囊炎、胆道梗阻性疾病、胆结石急性发作；（2）4周内服用过免疫抑制剂、大剂量糖皮质激素类药物、抗血小板药、抗凝药；（3）1周内急性失血导致的血小板快速减少；（4）入院前若任意一种失代偿持续超过1个月；（5）入院前或在院期间诊断为肝癌或其他器官恶性肿瘤；（6）妊娠女性及哺乳期女性；（7）合并其他慢性疾病，包括但不限于肾脏原发疾病所致肾功能不全（CKD 5期）、心脏原发病所致功能不全（NYAH Ⅳ级）、呼吸系统原发病所致呼吸功能衰竭（呼吸机辅助呼吸）、神经系统原发病所致昏迷（GCS

入院时收集所有患者的人口学和临床数据。留取基线尿液和血浆样本。肝硬化失代偿患者按照国际指南进行管理。对患者进行3个月的随访，并在此期间对患者疾病进展进行评估。通过电话随访或医疗文书记录，确定最终结局。根据患者预后，将其分为生存组和死亡组。死亡组仅包括随访期间死亡的患者。

根据指南，肝硬化在肝活检或临床、实验室和超声检查结果的基础上诊断；AKI根据国际腹水俱乐部的现行定义；肝性脑病分级标准根据West-Haven分级系统定义；根据慢性肝功能衰竭-器官衰竭评分系统（CLIF-OFs）对ACLF患者的肝脏衰竭、循环衰竭、凝血衰竭、呼吸衰竭、肾脏衰竭和脑衰竭进行定义（表1）。

血浆样品以2 000 r/min离心10 min，上清液在-80 ℃下储存直至分析。收集尿液样本后，4 h内以1 000 r/min离心10 min，上清液在-80 ℃下储存直至分析。使用人L-FABP ELISA试剂盒（Hycult Biotech）检测L-FABP。尿液和血浆L-FABP的批间和批内变异系数分别低于10%和15%。

2 结果

该前瞻性、多中心队列共有385例符合ACLF诊断标准的患者，其中236例患者因缺少血浆样本或尿液样本被排除，最终149例患者纳入本研究。其中男120例（80.5%），年龄（49±12）岁。28天随访结束后，92例（61.7%）生存，52例（34.9%）死亡，5例（3.4%）接受肝移植。生存组与死亡组患者基线白细胞计数、血清TBil、INR、脑衰竭、肝衰竭、凝血衰竭、肾脏衰竭、呼吸衰竭、CLIF-OFs、MELD评分和尿L-FABP水平差异均有统计学意义（P值均

相关性分析结果显示，尿L-FABP与血清TBil呈正相关（r=0.225，P=0.006），与肌酐未发现相关性（r=0.103，P=0.209）（图1）。

图1 尿L-FABP与血清TBil、肌酐的相关性分析

2.3 MELD评分、CLIF-OFs和尿L-FABP水平对ACLF患者28天预后的评估价值

MELD评分的AUC为0.848（95%CI：0.779～0.903，PCI：0.740～0.874，PCI：0.729～0.865，PP=0.174 6；MELD评分 vs 尿L-FABP，P=0.338 6；CLIF-OFs vs 尿L-FABP，P=0.842 0）（图2）。

图2 MELD评分、CLIF-OFs和尿L-FABP水平对ACLF短期预后的ROC曲线

Kaplan-Meier生存分析发现，高水平组（尿L-FABP>4.779 µg/dL）的生存率明显低于低水平组（尿L-FABP≤4.779 µg/dL）（P4.779 µg/dL是ACLF患者28天预后不良的临床预警信号。、

图3 不同水平尿L-FABP组生存曲线分析

单因素Cox回归分析结果显示，白细胞计数、血清TBil、INR、肌酐、MELD评分、CLIF-OFs及尿L-FABP高水平与ACLF患者预后相关（P值均P值均

在ACLF患者中，肝衰竭是最常见的器官衰竭（123例，82.6%），其次是凝血衰竭（63例，42.3%）。值得注意的是，与尿L-FABP低水平组（n=84）患者相比，高水平组（n=65）的患者肝衰竭（92.3% vs75.0%）、凝血功能衰竭（53.8% vs33.3%）、肾脏衰竭（10.8% vs 1.2%）的发生比例更高（P值均P

3 讨论

本研究发现，死亡患者尿L-FABP水平显著高于生存患者，且尿L-FABP水平与反映疾病严重程度的实验室指标血清TBil呈正相关，这使应用尿L-FABP水平预测患者预后成为可能。据研究报道，较高的血浆L-FABP水平与更严重的肝损伤、较差的急性肝衰竭患者结局相关。但本研究并未发现血浆L-FABP水平与预后相关，这可能与本研究人群为慢性肝病患者有关。慢性肝病患者存在慢性肝脏损害，血浆L-FABP水平无法真实反映患者病程中出现的急性肝损害过程。同时，尿L-FABP被证实可作为急性失代偿肝硬化患者的预后指标。研究表明，尿L-FABP水平不仅与肝硬化失代偿患者90天病死率独立相关，还与随访期间发生ACLF密切相关。本研究在此基础上进一步扩展研究人群，并利用ROC曲线分析得到尿L-FABP的截断值，据此对尿L-FABP水平进行分组，研究不同尿L-FABP水平预测ACLF患者预后的潜在价值。本研究的ROC曲线分析显示，尿L-FABP水平、CLIF-OFs和MELD评分对ACLF患者28天预后的判别能力均大于0.8，三者的ROC曲线两两之间比较无统计学意义，表明尿L-FABP作为单一指标即可达到与CLIF-OFs和MELD评分相近的预测效果，这进一步提示尿L-FABP有望成为便捷预测ACLF患者短期预后的标志物。

FABP是一种细胞内脂质伴侣，可协调细胞中的脂质反应。L-FABP作为第一个被发现的大型FABP家族的独特成员，在肝脂质代谢的细胞特异性调节中起着核心作用。研究表明，L-FABP通过与β氧化中的过氧化物酶体增殖物激活受体α结合来调节脂肪酸代谢，并通过氧化应激机制参与肝细胞损伤，从而通过增加肝脂肪变性和肝星状细胞激活导致肝病进展。据报道，ACLF患者表现出与疾病分期和预后相关的特定脂质特征：尽管脑或呼吸衰竭患者的脂质水平没有差异，但在肝、凝血衰竭患者中发现了脂质水平的差异。本研究发现与这些结果相一致，即在尿L-FAPB高水平组的ACLF患者发生肝脏、凝血衰竭的比例更高（P

同时，本研究结果显示，尿L-FAPB高水平组患者与AKI的发生显著相关。这可能是由于作为一种内源性抗氧化蛋白，L-FABP主要在肝脏和肾脏的近端肾小管上皮细胞中表达。在进展为组织损伤之前，由于肾小管中的缺血和氧化应激导致L-FABP从尿液中排泄。因此，它有助于早期诊断伴有肾小管功能障碍的肾脏疾病。尿L-FABP作为AKI的早期预测因子，已经得到了相关研究验证。本研究与既往研究结果相一致，即在ACLF患者中，高尿L-FABP水平提示患者发生AKI的风险更高。以上结果提示，尿L-FABP水平升高可能与更高的器官衰竭风险及AKI密切相关。

本研究有一定的优势和局限性。研究对象来自一个前瞻性多中心的ACLF患者队列，具有一定代表性。但是本研究纳入观察病例数量较少，因此仍需其他队列数据进一步验证高尿L-FABP水平与ACLF患者病情严重程度及预后的关系。此外，关于L-FABP在ACLF病理生理学中的作用仍需在未来的研究中进一步探究。综上所述，本研究表明尿L-FABP是预测ACLF患者28天预后的重要危险因素，与ACLF患者器官衰竭及AKI有显著的关联性。

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引证本文 Citation

韩才均, 朴美花, 黄媛, 等. 血清肠型脂肪酸结合蛋白(I-FABP)在慢加急性肝衰竭发生发展中的预测价值[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(8): 1633-1638

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