摘要：脱髓鞘(demyelination)是在衰老和与年龄相关的神经退行性疾病(neurodegenerative disorder)中观察到的一个过程，在发病率和严重程度上都显示出性别差异。Lopez-Lee等人利用单核转录组学(single-nuclei tra
脱髓鞘(demyelination)是在衰老和与年龄相关的神经退行性疾病(neurodegenerative disorder)中观察到的一个过程，在发病率和严重程度上都显示出性别差异。Lopez-Lee等人利用单核转录组学(single-nuclei transcriptomics)、空间转录组学(spatial transcriptomics)和功能分析(functional analyses)研究了小鼠中这些基于性别的差异的机制。X连锁基因( X-linked gene)Tlr7决定了脱髓鞘的性别差异，在tau介导的脱髓鞘小鼠模型中，它的缺失或抑制减少了性别差异，并保护了脱髓鞘。这些结果有助于阐明神经系统疾病中性别差异的调节机制。
根据世界卫生组织的数据，随着社会老龄化，全世界痴呆症患者人数预计将从2019年的5500万增加到2050年的1.39亿。痴呆症的发生是由于大脑中的神经细胞及其连接受到了损伤或丧失。阿尔茨海默病（AD）是引起痴呆症的最常见原因，而在阿尔茨海默病患者中，女性数量为男性的2倍，并且女性罹患阿尔茨海默病的终生风险高于男性，疾病进展率大约高出3倍。有人提出，女性更容易患阿尔茨海默病可能是因为女性平均寿命更长。尽管后者是事实，但这实际上不足以解释这种性别差异。
多发性硬化是另一类影响神经细胞的疾病，其主要特征是包裹神经纤维的髓鞘会遭到破坏——这种现象被称为“脱髓鞘”，从而影响神经细胞之间的信号传递效率，导致认知、运动和其他神经系统问题。这种疾病的性别差异更为明显，近4/5的患者为女性。
图片来源：123RF
这些神经系统疾病的性别差异引起了科学家的关注。为什么女性的神经细胞更容易受伤，尤其是发生髓鞘的丢失？“生物性别与疾病易感性之间的关系非常微妙——除非我们揭示这些关系背后的机制，否则我们无法完全理解这些疾病，”美国威尔康奈尔医学院的研究者Chloe Lopez-Lee博士认为。
在近期发表于《科学》的一篇研究论文中，Lopez-Lee博士与同事们在为脱髓鞘的性别差异寻找背后的机制时，发现了有助于在衰老和疾病过程中保护神经纤维的一种新方法。
研究人员在给实验小鼠使用脱髓鞘剂后，发现老年小鼠也有明显的性别差异：雌性小鼠的脱髓鞘和运动障碍更为严重。但在年轻小鼠中，对脱髓鞘剂的反应没有明显性别差异。
于是，为了区分这种差异是性染色体上的基因还是性腺激素的影响造成的，研究人员改用了一种名为“四核基因型”的特殊小鼠模型，包括性染色体为XX且具有卵巢或具有睾丸的小鼠，以及性染色体为XY且具有卵巢或具有睾丸的小鼠。然后，分别在这些老年小鼠接受脱髓鞘剂前后，分析其各类脑细胞的基因变化。
比较四种基因型的小鼠后，研究人员发现性腺激素和性染色体起着不同的作用。例如发生脱髓鞘后，卵巢的存在与细胞因子水平升高和脱髓鞘恶化有关；XY染色体则与小胶质细胞更明显的形态变化有关，这种形态变化意味着免疫细胞对髓鞘的吞噬作用更强。行为学实验还表明，XX染色体和卵巢的存在都会加剧脱髓鞘对动作表现的影响。此外，研究人员还观察到，大脑的不同区域受脱髓鞘的影响也有性别差异。
研究人员接下来检查了经过基因工程改造的老年小鼠，这些小鼠的大脑神经细胞中会形成异常的tau蛋白，并且携带了阿尔茨海默病的重要遗传风险因素——APOE4等位基因。结果在这些小鼠中，研究人员观察到雄性表现出更严重的脱髓鞘，与此同时，这些小鼠有更严重的炎症反应，比如干扰素（IFN）信号增强。
进一步追踪与干扰素反应有关的免疫基因，研究人员注意到了位于X染色体上的一条基因，该基因表达的toll样受体（TLF7）参与调控免疫反应的信号传导，是炎症性脱髓鞘的驱动因素。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
实验显示，TLR7的缺失可以消除性别差异，同时可以防止脱髓鞘。敲除Tlr7基因能消除老年雄性小鼠的过度干扰素反应，也减少了脱髓鞘剂对老年雄性和雌性小鼠造成的脱髓鞘伤害及运动功能障碍。小分子抑制剂同样有效：在tau蛋白异常聚集的阿尔茨海默病小鼠模型中使用抑制TLR7活性的化合物，可以减少小鼠的髓鞘损伤，并防止异常tau蛋白诱导的后肢麻痹。
根据这些结果，研究小组推断TLR7可能是预防阿尔茨海默病以及其他脱髓鞘脑病的治疗靶点，因此他们计划开发一种能更好作用于脑细胞的抑制剂进一步测试。
论文总结说：“在衰老和tau蛋白病理中的脱髓鞘现象，尤其是在携带APOE4 等位基因的情况下，性别是一个关键的调节因素，所观察到的性别差异由性腺激素、性染色体及其相互作用以细胞类型特异性和脑区特异性的方式驱动。”随着对性别在疾病机制中扮演的角色有更深入的理解，研究者强调，未来在为阿尔茨海默病等有性别差异的神经系统疾病研发疗法时也需要考虑性别因素。
参考资料：
[1] Chloe Lopez-Lee et al., Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer’s disease–related demyelination. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adk7844
[2] Sex differences in neuron protection could reveal Alzheimer’s target. Retrieved Dec. 20, 2024 from https://news.cornell.edu/stories/2024/12/sex-differences-neuron-protection-could-reveal-alzheimers-target
来源：医学顾事
