摘要：肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用使肿瘤细胞能够逃逸免疫监视并调控免疫治疗反应。先前的研究表明，肿瘤细胞中糖酵解酶果糖-1,6-二磷酸醛缩酶B（ALDOB）下调，通过调控代谢编程促进肝细胞癌（HCC）的发展。然而，ALDOB在肿瘤细胞中的表达是否以及如何影响HC
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肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用使肿瘤细胞能够逃逸免疫监视并调控免疫治疗反应。先前的研究表明，肿瘤细胞中糖酵解酶果糖-1,6-二磷酸醛缩酶B（ALDOB）下调，通过调控代谢编程促进肝细胞癌（HCC）的发展。然而，ALDOB在肿瘤细胞中的表达是否以及如何影响HCC中的肿瘤微环境仍不清楚。
2024年12月，上海东方肝胆外科医院李楠，中国科学院大学陶用珍和尹慧勇共同通讯在 Hepatology （IF=12.9）在线发表题为“ALDOB/KAT2A interactions epigenetically modulate TGF-β expression and T cell functions in hepatocellular carcinogenesis”的研究论文。该研究发现，ALDOB下调与人类HCC肿瘤组织中CD8+ T细胞的浸润呈负相关，但这些CD8+ T细胞处于耗竭状态。
在肝脏特异性ALDOB敲除的小鼠或ALDOB敲低的皮下肿瘤模型中，观察到类似的结果。此外，肿瘤细胞中ALDOB缺失上调了TGF-β的表达，从而增加了调节性T细胞（Treg细胞）的数量，并损害了CD8+ T细胞的活性。与此一致的是，ALDOB低表达和TGF-β高表达的组合在HCC患者中表现出最差的总生存期。更重要的是，使用抗体同时阻断TGF-β和程序性死亡蛋白1（PD-1）可以加成性地抑制由ALDOB缺失引发的小鼠肿瘤发生。进一步的机制实验表明，ALDOB进入细胞核并与赖氨酸乙酰转移酶2A（KAT2A）相互作用，抑制H3K9乙酰化，从而抑制TGFB1的转录。与此一致，使用小分子抑制剂抑制KAT2A活性可抑制TGF-β并抑制HCC的发展。作者的研究揭示了一个新机制，即肿瘤细胞中的代谢酶通过表观遗传学调控TGF-β信号通路，使癌细胞能够逃逸免疫监视并影响其对免疫治疗的反应。
肝癌在发病率和死亡率上分别排名第六和第四，其中肝细胞癌（HCC）是主要类型，占所有肝癌病例的约90%。肝细胞癌的临床治疗已从单一靶向治疗（如索拉非尼和乐伐替尼）发展到免疫检查点抑制治疗（ICT）与抗血管内皮生长因子A（VEGF-A）抗体贝伐单抗的联合治疗。然而，患者对这些联合治疗的临床反应仍不理想，主要原因在于对肿瘤微环境（TME）内免疫反应调控机制的理解不足。肿瘤微环境由多种细胞成分组成，包括免疫细胞、肿瘤细胞和基质细胞，而TME内不同成分之间的相互作用在肝细胞癌的发生和发展中起着重要作用。
TGF-β在肿瘤微环境中的免疫抑制中起着核心作用，并在癌症发展中具有双重作用。TGF-β由肿瘤细胞、癌症相关成纤维细胞（CAF）、髓源抑制性细胞（MDSC）和巨噬细胞等细胞产生。在肿瘤发展的早期，TGF-β抑制肿瘤增殖，而在癌症晚期，TGF-β则促进肿瘤的侵袭和转移。TGF-β通过与TGF-β受体结合，激活经典的SMAD信号通路或其他非经典信号通路（如NF-κB和PI3K/AKT信号通路），调控肿瘤细胞和免疫细胞在TME中的功能。目前，TGF-β抑制剂与免疫检查点阻断剂（ICBs）的联合使用正在成为治疗包括HCC在内的多种晚期实体肿瘤的新方向。
模式机理图（图片源自Hepatology ）
作为癌症的核心标志物，癌细胞和免疫细胞的代谢重编程在肿瘤发生过程中扮演着关键角色，它不仅塑造了TME，还影响免疫治疗的反应。然而，代谢重编程背景下癌细胞与免疫细胞之间的相互作用在HCC中的研究仍然较少。作者的实验室以及其他研究表明，果糖-1,6-二磷酸醛缩酶B（ALDOB）作为糖酵解和糖异生中的关键代谢酶，在HCC中显著下调，且ALDOB缺失能够调控多种代谢途径的重编程，促进HCC的发生发展，包括提高葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）在磷酸戊糖途径中的活性、激活AKT信号通路和胰岛素受体信号通路，从而增强糖酵解作用和去新生脂肪酸合成。
在该研究中，作者发现了一个新机制，即ALDOB在癌细胞中通过调控TGF-β的表达，进而影响T细胞的相互作用，进而改变HCC中的肿瘤微环境。具体而言，ALDOB进入细胞核并与组蛋白乙酰转移酶KAT2A相互作用，抑制H3K9在TGFB1启动子区域的乙酰化，从而减少TGFB1的转录表达。而HCC中ALDOB的下调导致TGF-β的上调，进而增加了调节性T细胞（Treg细胞）的数量并损害CD8+ T细胞在TME中的功能。
作者的研究揭示了ALDOB在癌细胞中的新作用机制，即通过表观遗传学调控TGF-β的表达，改变肿瘤微环境中的免疫反应。这一发现为理解代谢酶在肝细胞癌免疫逃逸中的角色提供了新的视角，并为改善免疫治疗反应提供了潜在的治疗靶点。
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来源：临床肝胆病杂志一点号