载药微球支气管动脉化疗栓塞术治疗非小细胞肺癌的研究进展

摘要：cell lung cancer，NSCLC）的标准治疗方案，但其疗效已达到瓶颈。支气管动脉化疗栓塞术（bronchial arterial chemoembolization，BACE）是作为一种较成熟的姑息性微创治疗手段，在提高肿瘤局部化疗药物浓度、减轻全

文章来源：中华介入放射学电子杂志，2024,12（4）：289 - 295.

作者：崔伟李静陈晓明张靖邓屹许荣德

通信作者：许荣德，Email：xurongde@gdph.org.cn

摘要：目前传统化疗、靶向治疗以及免疫治疗是不可切除性中晚期非小细胞肺癌（non small

cell lung cancer，NSCLC）的标准治疗方案，但其疗效已达到瓶颈。支气管动脉化疗栓塞术（bronchial arterial chemoembolization，BACE）是作为一种较成熟的姑息性微创治疗手段，在提高肿瘤局部化疗药物浓度、减轻全身副反应等方面具有明显优势。近年来随着栓塞材料的发展，药物洗脱微球（drug-eluting beads，DEB），也称为载药微球，通过加载化疗药物使肿瘤内较长时间地、稳定地维持化疗药物的高浓度，从而进一步提高BACE 的治疗效果。文章将通过对载药微球BACE（drug-eluting beads BACE，D-BACE）加载的药物、栓塞终点、获益人群以及临床研究进展进行综述，并探讨D-BACE治疗NSCLC 目前存在的问题和未来的研究方向。

关键词：非小细胞肺癌；载药微球；支气管动脉化疗栓塞术

据最新调查统计显示，肺癌是我国第一大癌，发病率、死亡率均居于榜首。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有原发性肺癌的85%。目前，对于不能手术的中晚期NSCLC患者，传统放化疗、靶向治疗和免疫治疗的疗效已达到瓶颈，对于已接受标准治疗但出现不耐受或耐药后的患者，其后续治疗仍非常棘手。支气管动脉化疗栓塞术（bronchial artery chemoembolization，BACE）作为一种比较成熟的姑息性微创治疗手段，已广泛用于肺癌的补充或替代治疗。根据栓塞剂的不同将BACE 分为2 种：（1）传统BACE（conventional BACE，cBACE）可采用碘化油化疗药物乳剂为主，辅以明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）等颗粒型栓塞剂的治疗方案；或不使用碘化油，而以颗粒型栓塞剂栓塞结合支气管动脉灌注化疗术或称为支气管动脉灌注术（bronchial artery infusion，BAI）组合的治疗方案。（2）载药微球BACE，或药物洗脱微球BACE（drug eluting beads-BACE，D-BACE）可采用以药物洗脱微球作为载体加载化疗药物，使化疗药物在肿瘤局部缓慢持续释放，长时间维持肿瘤局部较高的血药浓度，进一步杀伤肿瘤细胞的治疗方案。必要时也可辅以颗粒型栓塞剂补充栓塞。然而，cBACE 存在化疗药物释放不稳定、操作流程难以标准化以及并发症发生率较高等缺陷。载药微球由于具有高效、低毒、高稳定性等优势，近年来以载药微球作为栓塞剂的D-BACE 治疗肺癌及合并症越来越受到临床医生的重视。本文将通过D-BACE 的操作技术、获益人群以及临床研究进展进行综述，并探讨目前D-BACE 治疗NSCLC 存在的问题和未来。

一、D-BACE 操作技术

（一）肺癌血供

肺癌的血供主要来源于支气管动脉（bronchial arteries，BA），开口于T4～T7水平的胸主动脉，近90%源于T5的上缘及T6的下缘。通常右侧支气管动脉有两支。第1个分支常开口于降主动脉侧后方的肋间支气管动脉干，与第3肋间动脉共干；右侧肋间支气管动脉干常垂直上行或斜向上行。第2个重要的分支是源于降主动脉前侧的供应左右肺叶的左右支气管动脉干。左侧单独的支气管动脉较常见，且常源于降主动脉左前壁；左侧支气管动脉很少源于累及支气管动脉。临床上将支气管动脉分为四型：Ⅰ型，2条左侧支气管动脉，1条右侧肋间支气管干，约40%；Ⅱ型，1条左侧支气管动脉，1条右侧肋间支气管干，约20%；Ⅲ型，2条左侧支气管动脉，1条右侧肋间支气管干和1条右侧支气管动脉，约占20%；Ⅵ型，1条左侧支气管动脉，1条右侧肋间支气管干和1条右侧支气管动脉，约占10%。此外，临床上也偶见左右支气管动脉共干。支气管动脉具有多源性，可起源于主动脉弓、胸廓内动脉、甲状颈干或肋颈干、左侧锁骨下动脉、膈动脉、腹主动脉等，也被称为迷走支气管动脉，此时需与非支气管源性的侧支相鉴别，关键是在解剖和血管造影上观察其是否沿着主气管的分支走形。此外，肺癌的血供也可来源于瘤体邻近的肋间动脉、胸廓内动脉、锁骨下动脉、膈动脉等血管，此类动脉也称为非支气管动脉的体循环动脉（nonbronchial systemic arteries，NBSA）。多数学者认为行D-BACE操作时应尽可能找全所有供血动脉，以期达到彻底栓塞；但也有学者认为D-BACE治疗化疗药物起主要作用，彻底栓塞并不是主要的。此外，也有学者认为肺癌的血供也可能来源肺动脉。

（二）导管技术

一般经股动脉入路行D-BACE，也可经桡入路对锁骨下动脉或主动脉弓等起源的NBSA进行超选择插管。常采用4F或5F的MIK、Cobra（C2和C3）、Simons（Ⅰ或Ⅱ型）等导管进行选择插管支气管动脉或NBSA，大多数情况下，手动注射可获得良好的造影图像。然后将微导管（2.2～2.9F）通过BA口轻轻推进1～2 cm，避免血管完全闭塞。行栓塞前必须严格验证是否存在脊髓动脉分支，必要时先行弹簧圈栓塞支气管动脉肋间支。需注意的是，脊髓动脉并不是起源于支气管动脉，而是来源于肋间动脉或肋间支气管动脉肋间支。推荐使用超过300 μm以上的栓塞剂，较小的颗粒（＜300 μm）可能会阻塞支气管动脉、食管、肺动脉或主动脉的正常血液供应，增加异位栓塞或组织过度缺血和坏死的风险。当存在大的肺动脉或肺静脉分流时，先采用更大尺寸的颗粒栓塞剂（如＞700 μm）或弹簧圈再行化疗栓塞可能有助于避免异位栓塞并发症。

（三）加载抗肿瘤药物的选择

目前载药微球加载的抗肿瘤药物尚无统一方案。有学者认为应选用目前肺癌全身化疗中常用的药物，如吉西他滨、长春瑞滨等；但也有学者认为更应该考虑载药微球自身物理特性，选择高加载率和高洗脱率以及洗脱时间长的非细胞周期特异性化疗药物，如阿霉素类药物。目前文献报道的主要药物包括吉西他滨、长春瑞滨、表柔比星、奥沙利铂、贝伐单抗等（表1）。

（四）栓塞的终点和补充栓塞剂的选择

D-BACE治疗NSCLC时的栓塞终点仍存在争议。多数学者认为血管造影终点是包括显著或栓塞血管中血流近乎停滞或缺乏实质肿瘤染色。以此为基础，如一瓶载药微球量用完以后血流仍未达到淤积时，需继续补充栓塞。一般不会再使用第二瓶载药微球进行补充栓塞，原因可能是担心局部药物浓度过高、再次配药等待时间长、患者难以耐受以及经济和医保等因素。碘油曾是肺癌动脉化疗栓塞时常用的化疗药载体，可到达20～50 μm的血管，但部分肺癌患者供血动脉迂曲严重，难以超选，且血流优先流向瘤内的情况在肺癌不如肝癌明显，碘油反流出现较早，难以充分栓塞。更需要引起重视的是，碘油乳剂作为液态栓塞剂更容易误入侧支循环或共干动脉引起末梢异位血管栓塞，可造成支气管黏膜缺血或支气管壁坏死、截瘫、脑梗塞等，增加并发症发生率。目前临床上已很少用于肺癌的动脉化疗栓塞治疗。近年来明胶海绵、PVA颗粒以及空白微球等的应用，能明显降低并发症的发生率，常用于咯血以及D-BACE治疗NSCLC的补充栓塞。笔者认为D-BACE治疗NSCLC的疗效主要归功于缓慢持续释放的化疗药物能在肿瘤内长时间维持血药浓度，因而栓塞的终点应为把预期剂量的载药微球注入到肿瘤内，即使血流未达到淤积也不应继续栓塞。然而，以上两种观点均缺乏循证学依据，未来有待于进一步探索。

二、D-BACE适合人群的选择

目前D-BACE治疗NSCLC的获益人群特征仍处于探索阶段。国内相关专家共识认为，BACE主要适应证包括：（1）经过标准治疗（放化疗，靶向，免疫治疗）无效、进展或复发的ⅢB期以上的肺癌患者；（2）拒绝标准治疗或标准一二线治疗无效、复发的Ⅱ～Ⅲ期肺癌，特别是中央型肺癌患者；（3）基于标准治疗的联合治疗；（4）伴有咯血的肺癌患者；（5）气管内病灶内镜治疗前的预防性止血治疗；（6）肺癌合并气道狭窄或肺不张；（7）无法切除或无法消融的肺转移瘤。此外，也有学者报道D-BACE联合肋间动脉灌注化疗用于肺癌合并恶性胸腔积液的治疗是安全有效的。有病例报道以及笔者在临床实践中也发现D-BACE也可作为新辅助治疗或转化治疗的替代或补充方案治疗，以及联合标准治疗方案可提高局部肿瘤率和改善临床症状用于治疗部分Ⅳ期肺癌患者。需要注意的是，以上大多数研究存在样本量较少、循证学证据级别较低等缺陷。未来仍需更高质量的临床研究进一步明确D-BACE的适用人群。

三、D-BACE在NSCLC治疗中的研究现状

目前D-BACE治疗NSCLC及合并症的相关临床研究越来越多，D-BACE既可以单独运用，也可联合局部治疗（如BAI、放射性粒子植入、放疗、气管镜介入等）和（或）全身治疗（靶向、免疫、化疗等）。已发表的研究以小样本回顾性研究为主，以下根据研究设计分别予以介绍。

（一）单臂临床研究

根据研究设计情况，将目前已发表的主要单臂研究进行汇总（表2）；研究已证实D-BACE治疗NSCLC是一种安全有效的治疗手段，D-BACE联合BAI、靶向治疗以及免疫治疗疗效确切。D-BACE作为一线治疗客观反应率（objective response rate，ORR）为21.6%～78.3%，无进展生存期（progressionfree survival，PFS）为8～8.4个月，生存期（overallsurvival，OS）14.3～18.4个月；D-BACE作为二三线及后线治疗ORR 25.3%～88.37%，PFS 6.3～9.9个月，OS 10.0～29.6个月。已发表的研究绝大多数以小样本单中心回顾性研究为主，入组人群以中晚期肺鳞癌居多，治疗方案大多数为D-BACE联合BAI，少数联合靶向或免疫治疗，一线治疗整体疗效仍需进一步提高，后线治疗疗效令人鼓舞。

（二）双臂对照临床研究

目前已有许多研究比较了D-BACE单独或联合其他治疗方案对比cBACE、单纯D-BACE以及全身化疗的疗效，现将已发表的主要双臂研究进行汇总（表2）。研究发现对于不可切除NSCLC或合并咯血的患者，D-BACE疗效优于cBACE；与单纯D-BACE相比，D-BACE联合微波消融可提高PFS，但对OS无影响；在治疗全身治疗不耐受或耐药的晚期NSCLC的临床疗效，研究发现，D-BACE/BAI联合免疫治疗组OS和PFS均优于单纯D-BACE/BAI，2组不良反应联合组略高于单纯治疗组，差异无统计学意义（P＞0.05）。对于Ⅲ期或Ⅳ期肺鳞癌的患者，与单纯化疗相比，D-BACE联合化疗可提高PFS和OS，且不良反应发生率更低。以上研究结果提示D-BACE优于cBACE，D-BACE联合治疗可进一步提高治疗效果。同样需要注意的是，已发表的研究绝大多数都是小样本回顾性临床研究，循证学证据较低。

（三）D-BACE治疗NSCLC合并症的临床探索

许多研究也探索了D-BACE用于NSCLC合并症的治疗。BAE用于治疗咯血已经有多年历史，被认为是中大量咯血的优选治疗方案。近年来有学者研究发现D-BACE不仅可以栓塞出血责任血管止血，同时还可以控制肿瘤生长，减少肿瘤负荷进一步降低再出血的发生率。两项小样本回顾性研究发现D-BACE治疗肺癌合并咯血的复发率为9.1%，局部肿瘤客观反应率为61.5%，咯血无复发生存期优于cBACE，但生存期与cBACE组无明显差异（表3）。在NSCLC合并难治性阻塞性肺不张方面，一项入组了20例前瞻性单臂研究发现载药微球加载长春瑞滨治疗此类患者的客观反应率和疾病控制率分别为80%和85%，1周和1个月时呼吸困难的改善率分别为85%和80%，治疗前后疾病进展时间分别为（41.25±14.43）d和（89.55±61.7）d，D-BACE延缓了晚期肺癌的进展（P＜0.000 1）。OS为（238.03±33.74）d，第1次随访时肺复张率为80%。在NSCLC合并恶性胸腔积液方面，Liu等和王芹等比较了D-BACE联合肋间动脉灌注化疗与传统化疗治疗顽固性NSCLC癌性胸腔积液疗效及安全性，结果发现D-BACE联合肋间动脉灌注化疗治疗有效率明显高于使用传统化疗的患者，整体有效率达到了100%（疗效与传统方法比为100%∶52.6%），PFS和OS高于使用传统化疗的患者（PFS为8.8∶4.1个月，OS为13.4∶7.0个月）；该法不良反应轻微，所有患者均未出现严重并发症。在NSCLC合并上腔静脉综合征方面，笔者临床实践发现上腔静脉支架置入术同步联合D-BACE治疗NSCLC合并上腔静脉综合征是安全有效的在NSCLC合并气管狭窄及上腔静脉综合征等复杂病例上，先行气管镜下支架置入解决气管狭窄问题改善呼吸症状，再行D-BACE联合上腔静脉支架置入术改善上腔静脉综合征症状的同时控制肿瘤生长快速缩瘤，即“呼吸三介入”模式也可有效解决疑难NSCLC的临床问题。

（四）并发症

与BACE类似，D-BACE的不良反应或并发症主要来源于术中药物、栓塞后组织缺血以及介入操作技术等三个方面。造影剂相关的不良反应包括过敏反应、胃肠道反应、肾功能损等；化疗相关的不良反应包括骨髓抑制、乏力、胃肠道反应等，发生率较全身化疗低；栓塞后组织缺血引起的并发症包括一过性胸痛、吞咽困难、声音嘶哑等，多为自限性并发症，一般无需特殊处理1周内可自行缓解。介入操作相关并发症主要有假性动脉瘤、局部血肿、动脉夹层等，非BAI/BACE特异性并发症。

需注意BACE相关的严重并发症，主要包括异位栓塞引起的不完全性截瘫或截瘫、脑梗塞、食管气管损伤、心肌梗死、皮肤损伤以及过度栓塞引起的大咯血。脊髓动脉由于异位栓塞或造影剂/化疗药物毒性可引起不完全性截瘫或截瘫。栓塞剂由于反流或异常交通支经椎动脉到后循环可引起脑梗塞，严重者还会合并脑梗塞后出血转化。食管或气管动脉以及冠状动脉可能和支气管动脉存在共干或交通支情况，异位栓塞可引起相应靶器官的缺血甚至梗死。肋间动脉异位栓塞可引起皮肤供血障碍，表现为患侧胸壁皮肤局限性红肿疼痛。中央型、巨块型肺癌因病灶范围大，经治疗后肿瘤短期内大量快速坏死而产生空洞和感染，正常组织来不及修复，会导致临近的支气管动脉或肺动脉裸露、破裂出血，这种咯血往往是致命的。特别是NSCLC合并肺动脉侵犯的患者，应视为D-BACE的相对禁忌证，如必须行D-BACE治疗时，应考虑减少载药微球加载的化疗药物剂量以及分多次栓塞。

四、存在的问题和展望

D-BACE治疗NSCLC越来越受到临床的重视，但目前仍存在诸多问题和挑战：（1）基础理论研究不足。目前尚缺少D-BACE治疗NSCLC相关的肿瘤内、肺内以及全身重要脏器化疗药物浓度分布特征等药代动力学研究，以及技术层面如栓塞终点、粒径选择等和肿瘤反应之间的关系等基础研究。（2）加载化疗药物的选择。目前关于载药微球加载何种化疗药物以及剂量仍存在争议，理想的化疗药物应具有加载时间短、高加载率和洗脱率、对肿瘤细胞敏感等特点。然而，载药微球加载对肺癌敏感的化疗药物如长春瑞滨、吉西他滨、铂类等加载率和洗脱率并不理想，限制了载药微球最大程度地发挥其价值；阿霉素类药物（如表柔比星、吡柔比星等）虽然具有高加载率和高洗脱率，但阿霉素类药物目前在临床治疗中已很少用于肺癌的治疗；伊立替康虽然也具有高加载率和洗脱率，但其需要经肝脏代谢转化才能发挥抗肿瘤作用，因而不适合用于肺癌原发灶的栓塞。其他诸如贝伐单抗等大分子药物作为加载药物的安全性和有效性仍需探索。目前有关加载化疗药物的剂量不同文献报道差异也较大，未来有必要通过循证学加以规范化和标准化。（3）栓塞终点的选择。目前大多数文献报道应尽可能彻底栓塞肿瘤供血动脉，即栓塞终点为正向血流减慢甚至消失。然而，与cBACE相比，D-BACE的主要优势在于缓慢持续释放化疗药物，较长时间维持高血药浓度，栓塞的作用相对次要。因此有必要探索D-BACE的栓塞终点是把预期剂量的载药微球注射到肿瘤内还是力求完全彻底栓塞。（4）治疗人群的选择。目前D-BACE治疗NSCLC尚未写入国内外指南，D-BACE作为肺癌综合治疗的一部分，哪些人群适合做，什么时机做，如何和其他治疗手段进行联合等问题都需要去探索。而目前的研究大多数为单中心小样本的回顾性研究，循证学证据较低。作为一种局部治疗手段，D-BACE在局部控制肿瘤方面疗效确切，联合全身治疗理论上也可进一步提高疗效。（5）技术规范化和标准化；一方面支气管动脉血管具有细小、迂曲、易损伤等特点，且技术相关并发症如脊髓损伤、脑梗塞等对患者生命危害较大；因而D-BACE对术者技术要求相对较高。另一方面D-BACE操作过程中存在前述多个技术实施相关的问题有待于进一步明确。重视D-BACE术中插管技术等微创操作以及将技术进行规范化和标准化有助于提高其疗效。

综上，D-BACE作为一种新兴的治疗手段用于NSCLC及相关合并症是安全有效的。尽管目前存在诸多问题和挑战，随着越来越多高质量的基础和临床研究的开展，未来D-BACE在NSCLC的综合治疗中必将发挥越来越重要的作用。

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内容来源：中华介入放射学电子杂志

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◆崔伟医生个人简介◆

介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院微创介入科

擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

微信公众号“介入小崔哥”创立人

火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号