王晓稼教授：新型PD-1/VEGF双抗、ADC带来新策略，多项RWS

摘要：第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于2024年12月10～13日在美国圣安东尼奥隆重举行，汇聚全球乳腺癌重要进展。会议期间，中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授带来了多项重要研究进展，既有新型PD-1/VEGF双抗依沃西单抗、新型抗

编者按：第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于2024年12月10～13日在美国圣安东尼奥隆重举行，汇聚全球乳腺癌重要进展。会议期间，中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授带来了多项重要研究进展，既有新型PD-1/VEGF双抗依沃西单抗、新型抗体偶联药物（ADC）带来ARX788带来的全新治疗策略，又有多项真实世界研究（RWS）从早期HER2阳性乳腺癌强化辅助治疗、晚期乳腺癌的系统治疗、乳腺癌骨转移等方面为临床提供重要诊疗参考，从而将乳腺癌进展的中国之声唱响SABCS现场。因此，《肿瘤瞭望》特别于会议现场采访王晓稼教授，请他分享这一系列研究的重要数据。

《肿瘤瞭望》：本届SABCS大会上您的团队展示了多项研究成果，请您简要介绍一下这些研究的核心内容和主要发现？

王晓稼教授：此次SABCS我们团队的共有2项亮点壁报（Spotlight Poster）得以展示：

其一是欧阳取长教授与我共同牵头的一项PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联合化疗一线治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的临床研究（图1）[1]。

图1. 研究设计

该研究数据此前在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会做过报道，客观缓解率为72.4%。此次报道时中位随访11.8个月，共入组了36例的患者，其中35例已经完成了至少一次的对比基线疗效的评估，结果与前期报道具有更好的趋势，全人群客观缓解率（ORR）达到80%，疾病控制率（DCR）为100%。该研究中83.3%的患者PD-L1 CPS＜10，为内分泌治疗不敏感人群，但此类患者也取得了较好的DCR，为100%（图2）。全人群中位无进展生存期（PFS）为9.36个月，PD-L1 CPS＜10 和PD-L1 CPS＜1人群的mPFS均为9.30个月。从而提示PD-L1 CPS评分对该方案的疗效影响不大，或许PD-L1 CPS≥10的人群具有潜在更好的获益。

图2. 全人群（N=35）肿瘤较基线缓解状况

在安全性方面，该研究几乎未见如蛋白尿、高血压免疫或者抗血管相关的特异性不良反应，可能与双特异性抗体自身抵消副作用机制有关。该研究常见治疗相关不良事件（TEAT）主要以化疗相关的转氨酶升高、血液毒性等为主（图3）。由此可见，依沃西单抗联合化疗是TNBC一线治疗中非常值得期待的方案。

图3. 常见治疗相关不良事件

其二是关于ARX788的ACE-Breast-08研究[2]。该研究为一项单臂研究，使用浙江新码生物研发的创新抗HER2抗体偶联药物（ADC） ARX788后线治疗HER2阳性晚期乳腺癌。在我国，对于HER2阳性乳腺癌的二线治疗可以选择酪氨酸激酶抑制（TKI）或ADC药物，其中TKI较ADC进入医保更早，可及性更高，因此我国二线及其后HER2阳性乳腺癌患者几乎均接受过TKI抗HER2治疗。该研究则主要针对上述人群，在人群选择方面具有创新性，所纳入的患者前序平均治疗线数为3（范围1-9）线（图4）。

图4. ACE-Breast-08研究设计

研究结果显示，研究者评估（INV）的mPFS为6.90个月，独立评审委员会（IRC）评估的mPFS则为5.68个月（图5）。在HER2阳性乳腺癌二线治疗的既往研究中，TKI的mPFS约为6个月；DESTINY-Breast03研究中恩美曲妥珠单抗（T-DM1）也仅为6.8个月[3]。由此可见，ARX788在曲妥珠单抗、TKI经治后的三线及以上应用中能取得约5-7个月的mPFS，是非常值得肯定的，未来进一步的数据公布也非常值得关注。

图5. ACE-Breast-08研究治疗效果

另外在安全性方面，该研究主要不良反应包括转氨酶升高及间质性肺炎（ILD），有1例患者因为TEAE死亡，其他患者经过对症管理后实现安全性可控，整体数据值得期待（图6）。

图6. ACE-Breast-08研究安全性表现

此外，我们在此次SABCS上还有4项真实世界研究发布了壁报：

第一项是我的研究生团队开展的一项骨转移真实世界研究，回顾性分析了当前浙江省肿瘤医院乳腺癌骨转移的现状、相关治疗药物的应用情况及骨相关事件发生情况，为晚期乳腺癌骨转移的临床诊疗提供了真实世界数据作为参考[4]。

第二项研究是我团队开展的针对新型抗HER2治疗药物伊尼妥单抗应用于晚期HER2阳性乳腺癌治疗的真实世界临床研究，显示了伊尼妥单抗在一线及二线治疗中较好的mPFS（图7）[5]。然而，在真实世界中，还有许多患者在二线及以后选择伊尼妥单抗治疗，我们也在进一步探索不同治疗线序中、不同前序治疗中伊尼妥单抗的PFS表现，从而助力临床实践待优化。

图7. 伊尼妥单抗在真实世界中的疗效表现

第三项是张瑾教授和我共同牵头开展的针对HER2阳性早期乳腺癌使用TKI奈拉替尼强化辅助治疗的NER-Tree研究（图8）[6]。既往ExteNET研究曾经提示在对于早期高危HER2阳性乳腺癌单靶（新）辅助治疗人群，奈拉替尼强化辅助治疗可为患者带来疗效改善[7]。然而如今对于HER2阳性乳腺癌多为双靶治疗方案，单靶较少，故而NER-Tree研究基于当前抗HER2治疗现状对奈拉替尼真实使用情况、安全性进行分析，为其今后的应用提供依据。

图8. NER-Tree研究设计

第四项是关于戈沙妥珠单抗的（SG）的真实世界研究[8]。在此项真实世界研究中，我们纳入了5家中心44例患者，在经过中位前序3线治疗后，使用SG所取得的中位真实世界PFS（rPFS）非常值得肯定（图9），安全性良好可控，显示SG是TNBC及HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的良好选择。

图9. 中国RWS SG在全人群（左）及TNBC或HR+/HER2-人群（右）的rPFS

上述临床研究及真实世界研究的数据为乳腺癌的临床治疗提供了更丰富的循证医学证据和更好的参考依据。

《肿瘤瞭望》：基于ARX788现有循证医学证据，您认为其在未来晚期乳腺癌的治疗中将扮演什么角色？是否有可能成为某些特定患者群体的新标准治疗方案？

王晓稼教授：如前所述，中国晚期HER2阳性乳腺癌患者在二线治疗时多会选用吡咯替尼等已被纳入医保的药物，后续ADC可能也会成为治疗策略之一。ARX788作为新型ADC药物，其Ⅲ期临床研究已经完成，今后可能成为临床中的重要治疗选择。此次ACE-Breast-08研究总共纳入了138例患者，在平均前序治疗3线的患者中展现了可靠的PFS和有效率，为临床治疗提供了有效的支撑数据，值得我们持续关注。

《肿瘤瞭望》：您的研究团队对737例乳腺癌骨转移患者进行了深入分析，发现了骨转移发生时间与多个临床因素之间的显著关联。您认为这些发现对于指导乳腺癌患者的骨转移筛查和早期治疗有何重要意义？

王晓稼教授：骨转移是乳腺癌中非常常见的症状，多发生于疾病的晚期阶段。我们发现很多骨转移也会在早期出现，且是乳腺癌转移的首发症状。此项真实世界研究提示我们，在日常的临床诊疗工作中，我们不能忽视骨转移的筛查、评估与治疗。乳腺癌骨转移整体而言是相对可控的，若患者合并了其他转移灶，则在治疗时应仔细决策抗肿瘤手段，联合骨转移治疗药物，以期为患者带来更长生存。

参考文献

[1] Xiaojia Wang, et al. PS3-05: Evaluation of the Safety and Efficacy of Ivonescimab in Combination with Chemotherapy as First-Line (1L) Treatment for Triple-Negative Breast Cancer (TNBC). 2024 SABCS abs#526

[2] Zefei Jiang, Xiaojia Wang, Weimin Xie, et al. 2024 SABCS PS8-05: ACE-Breast-08: a phase I study of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate, in patients with TKI pretreated HER2 positive advanced breast cancer. 2024 SABCS abs#1607

[3] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117.

[4] XiaoJia Wang, Mengyu Ding, Hai Hu, et al. 2024 SABCS P3-08-14 Analysis of the Occurrence Time of Bone Metastasis and Disease Treatment Patterns in 737 Patients with Breast Cancer Bone Metastasis A Retrospective Study from China. 2024 SABCS abs#1131

[5] Huanhuan Zhou, Chao Deng, Xiaojia Wang, et al. 2024 SABCS P5-05-14 Real World Treatment Patterns and Clinical Outcomes of Inetetamab combined with pyrotinib plus chemotherapy in Her 2 negative metastatic breast cancer patients a multi center retrospective study. 2024 SABCS abs#1733

[6] Jin Zhang, Haiguang Liu, Xiaojia Wang, et al. 2024 SABCS P5-07-19 A multicenter prospective non interventional study to investigate the treatment patterns of neratinib in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 positive HER2 early breast cancer EBC in China NER Tree study An interim analysis on safety. 2024 SABCS abs#1101

[7] Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final Efficacy Results of neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial [published online ahead of print, 2020 Oct 6]. Clin Breast Cancer. 2020;S1526-8209(20)30258-5. doi:10.1016/j.clbc.2020.09.014

[8] Huanhuan Zhou, XiaoJia Wang, Zhanhong Chen, et al. 2024 SABCS P3-07-24: Real-World Treatment Patterns and Clinical Outcomes of Sacituzumab Govitecan in HER2 negative metastatic breast cancer patients in China. 2024 SABCS abs#1722.