摘要：视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa, RP）是一种以光感受器功能障碍和死亡为主要特征的遗传性视网膜疾病[1]。RP早期症状为夜盲，随着病情发展视力逐渐丧失直至完全失明。RP可以简单理解为视杆细胞进行性死亡，首先累及视杆细胞影响夜间视力，最

撰文：邱瑞琪 雷博

视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa, RP）是一种以光感受器功能障碍和死亡为主要特征的遗传性视网膜疾病[1]。RP早期症状为夜盲，随着病情发展视力逐渐丧失直至完全失明。RP可以简单理解为视杆细胞进行性死亡，首先累及视杆细胞影响夜间视力，最终累及视锥细胞集中的中心视网膜 [2]。在常染色体隐性遗传RP患者中，5-8%的患者存在编码视杆细胞特异性环状鸟苷单磷酸（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）磷酸二酯酶6β亚基（phosphodiesterase 6β subunits, PDE6β）的基因缺陷[3]。AAV是一种安全有效的基因运载工具，其介导的基因治疗已成为遗传性视网膜疾病的治疗的主流方向。动物实验证实AAV介导的PDE6B治疗能显著改善视网膜的结构与功能[4, 5]，然而AAV-PDE6B载体发挥治疗作用的具体分子机制以及分子水平上的变化尚不明确。

近期，河南省人民医院雷博团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“AAV2-PDE6B restores retinal structure and function in the retinal degeneration 10 mouse model of retinitis pigmentosa by promoting phototransduction and inhibiting apoptosis”的文章。研究发现AAV2-PDE6B能显著改善rd10小鼠视网膜外核层结构和视网膜电生理功能。进一步证实AAV2-PDE6B不仅纠正了PDE6β蛋白的缺失及Rho等光传导蛋白的表达失调，改善了光传导及视觉光传导通路，而且纠正了细胞内钙离子稳态失衡，抑制了ERK1/2通路介导的光感受器细胞凋亡。探索AAV2-PDE6B的起效机制可为进一步提高疗效提供新思路。邱瑞琪和杨名珠为本文的共同第一作者，雷博教授为本文的通讯作者。

Rd10小鼠视网膜中光传导受损，光感受器细胞进行性死亡[6]。因此，研究首先借助蛋白质组学技术分析rd10小鼠视网膜中异常表达的蛋白并进行功能富集分析。结果显示rd10小鼠视网膜中光传导通路、视觉感知及细胞内钙离子稳态等通路异常。AAV2-PDE6B注射后，rd10小鼠视网膜中光传导和视觉光传导通路显著改善，且细胞内钙离子稳态相关蛋白表达水平恢复（图1）。提示AAV2-PDE6B能够增强rd10小鼠视网膜光传导、纠正细胞内钙离子稳态失衡，进而抑制钙离子介导的细胞凋亡。分子生物学验证发现，AAV2-PDE6B显著增加Bcl-2/Bax的比值，抑制ERK1/2通路激活（图2）。

图1 功能富集分析显示AAV2-PDE6B可改善rd10小鼠视网膜内光传导及视觉感知

图2 AAV2-PDE6B可纠正rd10小鼠视网膜内光传导相关蛋白表达，抑制ERK1/2通路激活

综上，AAV2-PDE6B通过纠正PDE6β、Rho等光传导蛋白的表达失调，纠正细胞内钙离子稳态失衡，并抑制ERK1/2通路介导的光感受器细胞凋亡，促进光传导及视觉光传导，改善了rd10小鼠视网膜外核层结构和视网膜电生理功能。然而该研究也存在一定局限性。鉴于rd10小鼠视网膜光感受器细胞的死亡起始于15天龄，本研究选取7天龄的rd10小鼠进行视网膜下注射。未来的研究可选取更早的注射时间点，以进一步探究其早期治疗的效果。此外，视网膜由多种细胞组成，结构复杂。空间蛋白质组学能实现更准确的蛋白质定量与定位。未来希望可以借助蛋白质组学对AAV2-PDE6B的治疗机制有更全面更深入的认识。

参考文献：

[1] Sánchez-Cruz A, Hernández-Pinto A, Lillo C, et al. Insulin receptor activation by proinsulin preserves synapses and vision in retinitis pigmentosa. Cell Death Dis. 2022;13:383.

[2] Daiger SP, Sullivan LS, Bowne SJ. Genes and mutations causing retinitis pigmentosa. Clin Genet. 2013;84:132-141.

[3] Kim MS, Joo K, Seong MW, et al. Genetic mutation profiles in korean patients with inherited retinal diseases. J Korean Med Sci. 2019;34:e245.

[4] Allocca M, Manfredi A, Iodice C, et al. AAV-mediated gene replacement, either alone or in combination with physical and pharmacological agents, results in partial and transient protection from photoreceptor degeneration associated with betaPDE deficiency. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:5713-5719.

[5] Pang JJ, Boye SL, Kumar A, et al. AAV-mediated gene therapy for retinal degeneration in the rd10 mouse containing a recessive PDEbeta mutation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49:4278-4283.

Weh E, Scott K, Wubben TJ, et al. Dark-reared rd10 mice experience rapid photoreceptor degeneration with short exposure to room-light during in vivo retinal imaging. Exp Eye Res. 2022;215:108913.

文章来源：Qiu R, Yang M, Jin X, Liu J, Wang W, Zhang X, Han J, Lei B (2025) AAV2-PDE6B restores retinal structure and function in the retinal degeneration 10 mouse model of retinitis pigmentosa by promoting phototransduction and inhibiting apoptosis. Neural Regen Res 20(8):2408-2419.

来源：中国神经再生研究杂志