摘要：第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈盛大召开。作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，汇集了最前沿的研究进展及最新的药物研发数据，展示全球血液学领域的最高学术水平。在ASH会议上，北京高博博仁医院李智慧教授（吴彤教

编者按：第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈盛大召开。作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，汇集了最前沿的研究进展及最新的药物研发数据，展示全球血液学领域的最高学术水平。在ASH会议上，北京高博博仁医院李智慧教授（吴彤教授团队）的一项研究（abstract 599）入选了Oral，探讨了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）对于晚期NKTCL患者的疗效，并分析了与移植预后相关的影响因素。为深入理解这些研究，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀采访了李智慧教授，围绕该研究进行了精彩解读和分析，现整理如下。

Abstract 599

清髓性allo-HSCT能改善晚期NK/T细胞淋巴瘤的预后

Myeloablative Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Improved Prognosis for Advanced NK/T Cell Lymphoma

研究目的

旨在评估异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）对于晚期NKTCL患者的疗效。此外，分析了与移植预后相关的影响因素，并明确了与噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）相关的胚系基因突变。

研究方法

纳入31例接受allo-HSCT治疗的晚期NKTCL患者，中位年龄31.2岁，均为III~IV期，其中38.7%患者在移植前诊断为HLH，5例伴有中枢神经系统（CNS）受累，既往中位治疗线数为3，其中83.9%的患者治疗线数超过2线，67.7%的患者在allo-HSCT前接受了PD-1抑制剂治疗。

在allo-HSCT前，18例患者（58.1%）达到了完全缓解（CR）或部分缓解（PR）状态，另外13例患者（41.9%）处于非CR/PR状态。移植的供者来源包括：单倍体供者（48.4%）和无关供者（51.6%）。清髓性预处理方案：①全身照射（TBI 10Gy，分次照射，n=4）/替尼泊苷（100mg/m2.d，3天）/氟达拉滨（30mg/m2.d，5天）；②白消安（0.8mg/kg q6h.d，3天，n=27）/替尼泊苷/氟达拉滨。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）用于单倍体和无关供者移植，应用环孢素、短期甲氨蝶呤和麦考酚酸酯来预防移植物抗宿主病（GVHD）的发生。移植前对患者进行胚系基因突变检测，从患者、父母的血液中提取基因组DNA，并使用二代测序（NGS）进行基因检测。

研究结果

中位随访14.7个月，结果显示：

①1年和2年的总体生存率（OS）分别达到93.5%和80.8%，1年的无进展生存（PFS）率为93.5%，1年的累积复发率为6.45%，1年内无任何患者发生非复发死亡（NRM）。2年NRM率为12.8%。移植前非CR/PR状态是影响移植后预后的危险因素（P=0.01）。

②在allo-HSCT前达到CR/PR的患者，移植后在随访期间未发生复发或死亡。对于allo-HSCT前非CR/PR患者，1年OS率为84.6%，1年累积复发率为15.4%。1年内未发生复发死亡，2年NRM率为21.2%。

③在allo-HSCT前使用PD-1抑制剂治疗不会增加GVHD的风险（aGVHD，P=0.62；aGVHD≥2，P=0.1；cGVHD，P=0.613），也不影响患者生存（OS，P=0.7；累积复发率，P=0.32；NRM，P=0.62）。

④在31例患者中，有17例（54.84%）发现杂合的HLH相关基因突变。I类基因突变更常见的是MPEG1（19%）和PRF1（6%），II类基因突变最常见的是LYST（23%）、MPEG1（10%）、SLC7A7（6%）、STXBP2（6%）、UNC13D（6%）、XIAP (6%)、CTPS1 (3%)、LAMP1(3%), 和PRF1 (3%)。

⑤与未合并HLH的患者比较，合并HLH患者的LYST基因突变相对更高（5/12 vs. 2/19，P=0.058），OS和未合并HLH相似（P=0.61）。合并HLH患者的NRM明显高于非未合并HLH患者（P=0.047）。

⑥在allo-HSCT后复发的所有患者均接受了病理活检和基因突变分析，结果显示，即使部分患者在allo-HSCT前未表达P53，但所有复发患者经病理学评估均观察到P53的高表达，其中45%伴有TP53基因突变。

研究结论

allo-HSCT明显改善了晚期NKTCL患者的预后，而非CR/PR是影响移植后预后的危险因素之一。此外，合并HLH患者的NRM显著升高，P53高表达和TP53基因突变与allo-HSCT后的复发高度相关。本研究初步表明，LYST基因突变是与NKTCL合并HLH相关的最常见的基因突变。

专家访谈

01

《肿瘤瞭望-血液时讯》：在免疫与靶向治疗时代，您认为造血干细胞移植这一经典治疗手段应该入如何与CAR-T、靶向等疗法结合？谈一下您团队在该联合治疗方面的研究进展？

李智慧教授：在CAR-T桥接造血干细胞移植方面，我们中心开展了诸多的研究工作。首先，在B细胞肿瘤领域，我们团队2年前发表于Frontiers in Oncology期刊上的一项研究中，共纳入100多例复发/难治急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者，采用CAR-T缓解后桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）进行治疗，其结果显示，MRD阴性的2年生存率（OS）达到了80%，为患者带来了显著的生存获益。其次，在T细胞肿瘤方面（包括T急淋或T淋母），我们发表于Transplantation and Cellular Therapy期刊上的一项研究共纳入了12例r/r T-ALL或T-LBL患者，接受供者来源的CD7 CAR-T后桥接allo-HSCT治疗，其结果显示，1年OS率达到了92%。此外，为了明确CD7 CAR-T桥接移植是否能为复发/难治T细胞肿瘤患者带来真正的生存获益，我们的一项研究对比了化疗敏感的患者直接移植 vs 化疗不敏感的患者在接受CAR-T后桥接移植之间的生存差异，这项研究也在今年11月被期刊所收录，其结果显示，对化疗不敏感的复发/难治T细胞肿瘤患者在CAR-T治疗达到CR后桥接移植，其生存期与化疗敏感直接移植患者基本相似。因此，CAR-T桥接移植为复发/难治T系肿瘤患者带来了新的生存希望。

02

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您在ASH会议上发表的一项研究中，重点探讨了清髓性allo-HSCT对晚期NK/T细胞淋巴瘤患者预后的改善。介绍一下该研究在设计方面的创新与亮点？您认为这些研究发现对临床治疗策略有何启示，尤其是在选择最佳移植时机和预后评估方面？

李智慧教授：对于晚期的复发/难治NK/T细胞淋巴瘤（r/r-NKTCL）患者而言，其长期生存率通常不足20%，但异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是可彻底治愈r/r-NKTCL的一种有效手段。我们团队的这项研究共纳入了30多例晚期r/r-NKTCL患者，通过综合性评估分析发现，allo-HSCT能使此类患者的长期生存率达到50%左右，带来了新的生存希望。在研究过程中，我们发现了一些与生存预后相关的因素，例如移植前存在慢活EB病史、移植前未达到CR/PR状态，以及移植后EBV的再激活是影响移植预后的危险因素；而移植前治疗线数、PD-1抑制剂的应用和移植前EB病毒感染并不显著影响患者移植后的生存。

此外，值得注意的是，晚期r/r-NKTCL患者容易合并HLH，而合并HLH的患者常携带噬血相关的胚系易感基因，其中LYST基因突变是最为常见的（超过50%）一种，而LYST基因突变阳性的患者的非复发死亡率（NRM）要相对更高。

因此，这项研究为晚期r/r-NKTCL患者带来了新的生存希望。同时也提示我们，r/r-NKTCL应在CR状态下尽早进行allo-HSCT，以期更大程度上提高远期生存率。

03

《肿瘤瞭望-血液时讯》：博仁移植团队在吴彤教授带领下在造血干细胞移植领域做了广泛研究和临床实践，请问近几年在造血干细胞移植领域做出的主要研究成果和本届ASH会议的重要进展？

李智慧教授：近五年来，我们博仁移植团队先后三次在ASH进行口头发言，说明我们的工作得到了国际同行的高度关注和认可。因为我们长期聚焦在提高复发难治恶性血液肿瘤患者的无病生存上。我们团队的主要研究方向聚焦于CAR-T桥接异基因移植治疗复发难治B系和T系恶性血液肿瘤，以及胚系遗传易感基因及体细胞肿瘤突变基因对于移植预后的影响。我们中心的治疗方案极大地提高了此类患者的生存，发表在SCI的数据在国际上具有领先地位。

今年的研究则主要聚焦于复发难治晚期NKTCL患者的异基因造血干细胞移植，该类患者也从我们的移植治疗体系中获益。

我们关注的上述研究方向均为恶性血液病治疗过程中的难点，我认为这在一定程度上弥补了此类研究中的空白，为后续研究或治疗提供借鉴意义。

来源：肿瘤瞭望