张凤奎教授：无法接受移植重型再障如何治疗？新型TPO-RA联合IST

摘要：第66届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈盛大召开。作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，汇集了最前沿的研究进展及最新的药物研发数据，展示全球血液学领域的最

编者按：第66届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈盛大召开。作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，汇集了最前沿的研究进展及最新的药物研发数据，展示全球血液学领域的最高学术水平。重型再生障碍性贫血（SAA）的治疗难度大，预后不佳，是研究的重点方向，在本届ASH会议上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张凤奎教授团队的一项研究（abstract 304）在免疫抑制治疗（IST）基础上加入新型血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕来治疗重型再障（SAA），取得了良好的疗效结果。为了更好地了解该方面的内容，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀采访了张教授并围绕该研究进行了深入解读和分析，现将研究及采访内容整理如下。

研究内容

Hetrombopag联合免疫抑制疗法（IST）用于重型再生障碍性贫血的一线治疗：一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验

Abstract 304丨Hetrombopag Added to Immunosuppressive Therapy in First-Line Treatment of Severe Aplastic Anemia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial

研究背景

免疫抑制疗法（IST）联合血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）是不符合移植的重型再生障碍性贫血（SAA）患者的一线推荐治疗。Hetrombopag（海曲泊帕）是一种新型小分子TPO-RA，在我们既往的单臂II期研究中，该药对于IST难治性SAA患者具有良好的疗效。为进一步评估海曲泊帕联合标准IST作为初治SAA患者一线治疗的疗效和安全性，我们开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。

研究方法

共纳入240例年龄15~75岁、根据Camitta标准诊断为重型再障（SAA）且不符合造血干细胞移植（HSCT）条件的初治患者，按2:1比例随机分配，分别接受海曲泊帕+标准IST（n=160）或安慰剂+标准IST（n=80）方案治疗，海曲泊帕和安慰剂的剂量均为15 mg/日，持续6个月，ATG则连续静脉注射5天，环孢素（CsA）口服6个月，该研究的主要终点为治疗6个月时血液学完全缓解（CR）率。

研究结果

研究结果显示：①治疗6个月时，海曲泊帕组的CR为28.1%，安慰剂组的CR为13.8%，组间差异为14.4%（P=0.0129），客观缓解率（ORR）分别为63.8%（海曲泊帕组）vs. 42.5%（安慰剂组）。治疗3个月时的CR分别为8.8%（海曲泊帕组）vs. 5%（安慰剂组），ORR分别为50.6%（海曲泊帕组）vs. 25%（安慰剂组）。②海曲泊帕组出现首次血液学反应的中位时间为87天，安慰剂组为141天。治疗6个月时，脱离红细胞输注依赖的患者比例为69%（海曲泊帕组）vs. 48.7%（安慰剂组）；脱离血小板输注依赖的患者比例分别为69%（海曲泊帕组）vs. 50.6%（安慰剂组）。治疗3个月时，上述数据分别为56.8% vs. 27.6%，54.4% vs. 31.2%，均为海曲泊帕组占优。③两组患者的不良事件（AEs）发生率相差不大，海曲泊帕组并未发现新的AEs。其中≥3级的治疗相关不良反应事件（TRAE）分别为15.6%（海曲泊帕组）vs. 19.2%（安慰剂组），严重的TRAE发生率则分别为2.5%（海曲泊帕组）vs. 2.6%（安慰剂组），未发现与治疗相关的死亡事件。肝功能异常发生率分别为41.9%（海曲泊帕组） vs. 48.7%（安慰剂组）。此外，海曲泊帕组中有1例（0.6%）患者观察到骨髓增生异常综合征（MDS），而在安慰剂组中未报告；骨髓纤维化（MF）发生率分别为2.6%（海曲泊帕组）和0.6%（安慰剂组）。

研究结论

在IST中加入海曲泊帕（hetrombopag）作为SAA患者的一线治疗，可带来血液学应答率的显著提高。根据该研究，我们支持将海曲泊帕作为不符合HSCT条件的SAA患者的有效和安全的治疗方法，但仍需进一步的研究来评估这种治疗方法的长期疗效和安全性。

专家采访

《肿瘤瞭望-血液时讯》：造血干细胞移植是重型再障（SAA）重要的治疗选择，对于无法接受移植的SAA患者而言，通常的治疗方案是基于免疫抑制疗法（IST）为主，能否请您首先谈一谈此部分SAA患者的整体疗效和预后？

张凤奎教授：对于重型再生障碍性贫血（SAA）患者而言，造血干细胞移植（HSCT）是首选的治疗方法，但很多SAA患者无法找到合适的移植供者，因此需接受免疫抑制治疗（IST）。实际上，IST在近20~30年迎来了较为显著的进展，尤其是TPO-RA的加入，使得AA患者IST治疗的疗效反应率明显提高，缓解质量显著改善，并且获得血液学反应的时间明显缩短，将近80%的患者均能获得血液学反应，也能实现长期生存。在国内，也涌现了新型的TPO-RA，在本次ASH会议上，我们团队的一项前瞻性、双盲、随机对照临床研究探讨了海曲泊帕在SAA中的疗效，获得了阳性的疗效结果，也证明了在IST基础上加入TPO-RA能提高SAA患者的血液学反应。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：IST联合TPO激动剂是无法接受移植治疗SAA患者的一线方案，谈一谈近年来该方面的进展？

张凤奎教授：在该领域，近年来也陆续出现了新的进展。首先，艾曲波帕在难治性再障（refractory AA）的治疗中取得了疗效改善后，血液学专家很快将其应用于再障（AA）的一线治疗中。在AA的一线治疗方面，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）团队开展的前瞻性队列研究取得了不俗的疗效进展。另外，欧洲开展的一项国际多中心、前瞻、随机对照研究也表明，在IST中加入TPO-RA能使AA患者更快、更好地实现血液学缓解。我们团队的这项研究也是采用前瞻、双盲、随机对照的设计，TPO-RA联合IST同样得到了阳性的疗效结果。值得注意的是，在本届ASH会议上，有相关研究的结果表明，更长时间地应用TPO-RA能使AA患者进一步获益，例如欧洲骨髓移植登记处（EBMT）报告了一项前瞻性对照研究，其应用艾曲波帕长达24个月，取得了阳性的疗效结果，这使得我们对于长时间应用TPO-RA有了更足的信心。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：解读一下新型TPO-RA海曲泊帕在SAA治疗中的疗效和安全性？

张凤奎教授：我们的这项研究应用了国内研发的TPO-RA海曲泊帕，其分子结构与艾曲波帕非常相似，通过改良分子两端的基团，使得与TPO受体的亲和力更高，药效学更佳。另外，海曲泊帕以杂环羧基取代联苯结构基团，从而降低肝脏毒性，改善了其安全性。整体而言，海曲泊帕的疗效和安全性不亚于艾曲波帕，甚至更具优势，当然目前尚无两者之间的头对头研究结果，仅在我们的1~3期临床研究中的数据有所提示。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：简单概括和点评本届ASH会议上重型再障（SAA）和难治性再障的重要进展？

张凤奎教授：尽管SAA治疗在近年来取得了较为明显的进展，但仍有部分患者的疗效非常惨淡，甚至无效。在本届ASH会议上，英国的团队报道了一项研究，使用体外扩增的调节性T淋巴细胞输注在SAA治疗中获得良好的疗效，这有可能是IST联合TPO-RA方案之外的新型有效治疗策略，有望带来新的突破，我们也期待这些新疗法为患者带来真正的临床获益。