摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本次ASH盛会上，湖南大学生命医学交叉研究院梅杨教授分享了其团队在红细胞生成与血红素生物合成调控机
编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本次ASH盛会上，湖南大学生命医学交叉研究院梅杨教授分享了其团队在红细胞生成与血红素生物合成调控机制领域的最新研究成果（O12），为未来治疗领域提供了新的思路与可能。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀梅杨教授进行深度解读，以期为读者全面展现这项研究的亮点及其对领域实践的重要启示。
研究概述
Rbm38通过精细调控卟啉代谢酶基因铁螯合酶（Fech）的RNA可变剪接、稳定性和翻译来调节血红素生物合成
O12 Rbm38 Regulates Heme Biosynthesis Via Fine-Tuning the RNA Alternative Splicing, Stability and Translation of Porphyrin Metabolic Enzyme Gene Ferrochelatase (Fech)
为直接评估Rbm38在体内红细胞生成中的作用，构建了Rbm38全身敲除和条件性敲除小鼠模型。体外研究表明Rbm38是终末红细胞生成过程中红细胞脱核的关键调节因子，但这尚未通过体内动物模型得到验证和充分阐明。本研究中，发现体外培养的Rbm38敲除（KO）胎儿成红细胞和骨髓谱系阴性细胞可正常进行核排出以形成网织红细胞。此外，Rbm38缺陷小鼠的骨髓中网织红细胞的生成也未受影响。Rbm38-/-红细胞血红蛋白含量降低，且易于发生氧化应激诱导的溶血。Rbm38缺陷小鼠还出现小细胞低色素性贫血，伴有铁稳态失调、线粒体血红素生物合成减少，以及红细胞和粪便中游离原卟啉（PPIX）蓄积，这与人类红细胞生成性原卟啉病（EPP）相似。从机制上讲，Rbm38通过调节卟啉代谢酶基因铁螯合酶（Fech）的可变剪接（AS）、mRNA降解和翻译，来控制亚铁离子掺入PPIX以形成血红素的过程。重要的是，强制表达Fech可很大程度上恢复Rbm38-/-移植小鼠的红细胞成熟缺陷并改善贫血状况。进一步表明，人类RBM38基因位点的遗传变异会影响健康队列红细胞中的PPIX水平。
研究结果证明了Rbm38在体内红细胞脱核过程中并非必需，但强调了其通过协调血红素生物合成涉及的RNA剪接、稳定性和翻译在终末红细胞成熟中的关键作用。
01
《肿瘤瞭望-血液时讯》：您在研究中发现Rbm38在体内红细胞生成过程中对于脱核并非必需，但它在红细胞终末成熟阶段发挥着关键作用，这一发现对于我们理解红细胞生成机制有何重要意义？
梅杨教授：Rbm38在体内红细胞生成过程中对于脱核并非必需，但在红细胞终末成熟的过程中发挥着关键作用。这一发现对我们理解红细胞生成机制具有重要意义，因为它揭示了Rbm38在红细胞成熟过程的特定阶段发挥功能，而非在脱核这一早期阶段。这表明红细胞的成熟和脱核可能是由不同的分子机制所调控的，这对于我们深入理解红细胞的分化和成熟过程可能具有重要作用。
02
《肿瘤瞭望-血液时讯》：您在研究中发现强制表达Fech可以显著恢复Rbm38缺陷小鼠的红细胞成熟缺陷并改善贫血，请问这一发现对于未来开发针对Rbm38相关贫血的治疗策略有何潜在启示？
梅杨教授：强制表达Fech可以显著地恢复Rbm38缺陷小鼠的红细胞成熟缺陷并改善贫血状况。这一发现表明，通过调节特定基因的表达，能够补偿Rbm38缺失所引起的功能缺陷，从而有效改善贫血症状。此研究结果为开发新的治疗策略提供了可能的方向，即通过基因治疗或药物干预的方式来精确调控相关基因的表达，以期恢复红细胞的正常成熟过程。这对于治疗与Rbm38相关贫血的患者可能具有重要的临床意义和价值。
03
《肿瘤瞭望-血液时讯》：请问您认为未来在Rbm38相关研究领域还有哪些未解决的问题或值得探索的方向？
梅杨教授：在Rbm38的相关研究领域中，仍有一系列亟待攻克的关键难题及值得深入挖掘的探究方向。首要挑战聚焦于Rbm38在剪切与翻译过程中展现的双重作用机制，其调节方式及Rbm38如何精准地识别并区分特定的mRNA，构成了当前亟待探索的重要谜题。
此外，Rbm38在不同细胞类型及生理环境下的功能差异与作用机制的区别，同样亟需进一步的阐明。对这些差异性的深入理解，将极大地丰富我们对Rbm38在生物体内复杂调控网络中的全面认识。
再者，Rbm38与其他RNA结合蛋白之间是否存在相互作用，以及这些相互作用构成的蛋白网络在造血过程中所扮演的角色，同样构成了一个值得深入研究的崭新领域。最后，探索Rbm38在其他类型血液疾病中的潜在作用，以及如何利用这些研究成果开发新型治疗手段，无疑是未来研究的重要方向。通过深入剖析Rbm38在这些疾病中的具体作用机制，我们有望为血液疾病的治疗开辟新的途径，为患者带来福音。
来源：肿瘤瞭望
