ASH东方谈丨陈文明教授：精准发力，免疫靶向联动，突围R/R MM困境

摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，北京朝阳医院血液科陈文明教授入选大会壁报的其中两项研究中，分别介绍了全人源BCMA C

编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，北京朝阳医院血液科陈文明教授入选大会壁报的其中两项研究中，分别介绍了全人源BCMA CAR-T细胞疗法泽沃基奥仑赛对R/R MM患者的疗效（摘要号：4762）和新型抗CD38单抗SG301治疗R/R MM的初步结果（摘要号：4746），为伴有不良预后因素的R/R MM患者提供了新的治疗选择和希望。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀陈文明教授，为我们解读这两项研究成果的关键数据、深远意义与潜在价值，以期为未来多发性骨髓瘤的研究方向和治疗策略提供新的思路，共同推动多发性骨髓瘤治疗进步。

摘要号：4762

LUMMICAR-1 2期研究亚组分析：评估全人源BCMA CAR-T细胞疗法泽沃基奥仑赛对R/R MM患者的疗效

Subgroup Analyses of Phase 2 Study: Evaluating the Efficacy of Fully Human BCMA-Targeting CAR T Cells (Zevorcabtagene Autoleucel) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

背景：靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞产品在治疗复发/难治多发性骨髓瘤（R/R MM）中的临床疗效可能受到患者特征（年龄、国际分期系统[ISS]临床分期和高危细胞遗传学异常）的影响。泽沃基奥仑赛（Zevorcabtagene autoleucel）是一种靶向全人源BCMA的自体CAR-T细胞疗法。在正在进行的1/2期研究LUMMICAR STUDY 1（NCT03975907）中，泽沃基奥仑赛在经前期多线治疗的R/R MM患者中显示出显著的疗效和可接受的安全性特征。该LUMMICAR STUDY 1的2期临床试验通过亚组分析，以评估患者的基线特征对泽沃基奥仑赛的疗效的影响。

目的：通过亚组分析，评估患者特征对泽沃基奥仑赛治疗R/R MM临床疗效的潜在影响。

方法：本研究纳入了至少接受过3种前线治疗（包含免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂）的R/R MM患者。在清淋完成后的1至2天，给予单剂量为150×10⁶的泽沃基奥仑赛（基于体重≤80 kg或＞80 kg，靶向剂量分别为150×10⁶或180×10⁶个 CAR 阳性T细胞）。由独立审查委员会（IRC）根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）2016年标准来评估疗效反应。选择样本量占总研究人群 20% 以上的亚组进行亚组分析，这些亚组包括年龄（＜65岁 vs. ≥65岁）、国际分期系统（ISS；I/II期 vs. III期）以及是否存在高危细胞遗传学情况。

结果：在2020年12月1日至2022年3月2日期间，共纳入了102例患者。总体而言，患者中位年龄为59.5岁（范围：38至75岁），其中31例（30.4%）患者年龄在65岁及以上，39 例（38.2%）患者处于国际分期系统 III 期，61例（59.8%）患者伴有高危细胞遗传学异常。

整个研究人群的客观缓解率（ORR）为92.2%（95%CI：85.13，96.55）；73例（71.6%）患者达到了严格意义上的完全缓解（sCR，n=69）或完全缓解（CR，n=4），20例（19.6%）患者达到了非常好的部分缓解（VGPR），1例（1.0%）患者达到了部分缓解（PR）。所检测的基线特征均未对ORR或CR/sCR率产生影响，具体而言：

在基于年龄的亚组中，＜65岁组与≥65岁组的ORR分别为93.0%（66/71）和90.3%（28/31），CR/sCR率分别为71.8%（51/71）和71.0%（22/31）；

在基于ISS的亚组中，I/II期组与III期组的ORR分别为89.7%（35/39）和 93.7%（59/63），CR/sCR率分别为61.5%（24/39）和77.8%（49/63）；

在基于细胞遗传学的亚组中，无高危细胞遗传学异常的亚组患者的ORR和CR/sCR率分别为90.2%（37/41）和73.2%（30/41），而伴有高危细胞遗传学特征的患者的ORR和CR/sCR率分别为 93.4%（57/61）和 70.5%（43/61）。

中位随访时间为20.3个月（范围：0.4至27个月），缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的相关数据尚不成熟，因此采用18个月（18 m）和预估的30个月（30 m）无事件发生率作为亚组分析的疗效指标。DOR、PFS和OS不受年龄或ISS的影响。具体而言：

在基于年龄的亚组中，＜65岁组与≥65岁组的18个月DOR率分别为62%和60%，18个月PFS率分别为63%和58%，预估的30个月OS率分别为81%和77%；

在基于ISS的亚组中，I/II期组与III期组的18个月DOR率分别为57%和64%，18个月PFS率分别为58%和63%，预估的30个月OS率分别为76%和81%；

在基于细胞遗传学的亚组中，与伴有高危细胞遗传学异常的患者相比，无高危细胞遗传学异常的患者呈现出疗效更佳的趋势：18个月DOR率为66% vs. 58%，18个月PFS率为69% vs. 56%，预估的30个月OS率为85% vs. 76%，然而，这些差异均无统计学意义。

结论：LUMMICAR-1的1期关键阶段进行的亚组分析表明，泽沃基奥仑赛的临床疗效并未受到基线特征的显著影响，这意味着即使是伴有不良预后因素的R/R MM患者也可能从泽沃基奥仑赛治疗中获益。

陈文明教授：2021年ASH会议中，LUMMICAR 1的1期研究随访1年的结果公布，其中疗效数据显示总缓解率（ORR）为100%，严格意义的完全缓解/完全缓解（sCR/CR）率为78.6%。2023年ASH会议上，更新了1期最后1例受试者回输3年的数据：ORR与sCR/CR率同前，92.9%的患者达到了非常好的部分缓解（VGPR）及以上，所有sCR或CR的患者均达到10-5 MRD阴性。所有患者的中位无进展生存期（PFS）达25个月，且36个月总生存期（OS）率为92.9%。今年6月的EHA会议，更新了1期研究的长期随访数据，显示泽沃基奥仑赛在持续缓解和提高长期生存率方面都具有显著优势。在本次ASH年会上，我们报告了LUMMICAR-1 1期临床研究的亚组分析结果，进一步探索了靶向全人源BCMA的自体CAR-T细胞疗法泽沃基奥仑赛治疗R/R MM的临床研究，该研究目前进展到了1期，其中1期为剂量递增研究，1期为剂量扩展研究。泽沃基奥仑赛已于今年3月1日在中国获批，疗效有目共睹，但其在不同亚组中的表现尚不明确，尤其是高龄患者、不同疾病分期以及细胞遗传学异常的情况，相关研究较少。本次1期研究对患者的基线特征对泽沃基奥仑赛治疗R/R MM临床疗效的潜在影响进行了亚组分析。

分析结果显示，不论是高龄还是年轻患者，无论是疾病早期还是晚期，无论是伴或不伴细胞遗传学异常的患者，泽沃基奥仑赛的疗效均未表现出明显差异。该亚组分析结果的随访时间只有18个月，试验观察时间有限，我们期待长期随访数据。当然，如果长期没有新的疾病进展，那意味着患者的缓解时间可能更长，这对于患者来说是个好消息。

目前，国外已有相关数据，而中国已有两款BCMA CAR-T产品（伊基奥仑赛、泽沃基奥仑赛）获批上市，其PFS等相关临床数据令人期待。

摘要号：4746

新型抗CD38单抗SG301治疗R/R MM患者：首次人体、多中心的1期试验

SG301, a Novel Anti-CD38 Monoclonal Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: A First-in-Human, Multicentre, Phase 1 Trial

背景：抗CD38单克隆抗体的治疗方案已改变了多发性骨髓瘤患者的治疗模式。SG301是一种新型人源化IgG1-kappa单克隆抗体，通过区别于其他抗 CD38抗体（如达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗）的独特表位与CD38相结合。与达雷妥尤单抗相比，SG301表现出更强的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性活性。同时，SG301不会诱导补体依赖的细胞毒性作用（CDC效应），而补体依赖的细胞毒性可能与毒性反应有关，尤其是输注相关不良反应（IRR）。在体内研究中，SG301相较于达雷妥尤单抗展现出更优的抗肿瘤活性。

方法：本项研究为一项首次人体、多中心、开放性的1期研究，旨在评估 SG301在R/R MM患者中的安全性、耐受性、疗效、药代动力学以及药效动力学情况。该研究包含剂量递增阶段（Ia期）和剂量扩展阶段（Ib期）。入组患者符合既往接受过蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物治疗，且对既往治疗复发/难治。

在剂量递增阶段（1a期），符合条件的患者按剂量由低到高依次接受 0.005、0.05、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、12.0和16.0 mg/kg的SG301治疗。SG301在初期8周每周经静脉输注一次，之后每2周输注一次，直至疾病进展或出现不耐受的毒性反应。在首次输注后的最初28天内对剂量限制性毒性进行评估。基于药代动力学、药效动力学（CD38受体占有率）、安全性及疗效数据，为1b期选定的SG301剂量分别为 4.0、8.0 和 12.0 mg/kg。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第 5.0 版（NCI-CTCAE v5.0）对剂量限制性毒性和不良事件（AEs）进行评估。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）2016 年标准，在可进行疗效评估的人群（至少接受1个疗程治疗且有 2 次给药后评估的受试者）中对肿瘤反应进行评估。药效动力学标志物包括 CD38 受体占有率、免疫球蛋白同种型以及免疫细胞表型分析。

结果：截至2024年3月7日，共纳入61例R/R MM患者，其中Ia期23例，Ib期38 例。患者的中位年龄为 64岁（年龄范围为 42-78 岁）。受试者既往接受过的中位治疗方案数量为4种（范围为 1-10 种）。所有受试者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物均出现复发或难治情况。

未达到最大耐受剂量，且未观察到剂量限制性毒性。最常见（发生率≥20%）的治疗相关不良事件为白细胞减少症（37.7%）、中性粒细胞减少症（34.4%）、输注相关不良反应（26.2%）以及血小板减少症（26.2%）。所有输注相关不良反应均为1/2级，且主要发生在首次输注期间。发生率≥5%的3级或更高级别的治疗相关不良事件为肺部感染（16.4%）、淋巴细胞减少症（8.2%）、中性粒细胞减少症（8.2%）以及血小板减少症（6.6%）。出现了1例4级治疗相关不良事件（血小板减少症），未出现 5级治疗相关不良事件。有6名受试者（9.8%）报告了严重不良反应，均为肺部感染，其中1名受试者同时发生尿路感染和腹泻。有1名受试者因不良事件（与SG301相关的 3 级肺部感染）而停止治疗。

在抗肿瘤疗效方面，从2 mg/kg及以上剂量水平开始观察到部分缓解（PR）或更好的疗效反应。13名可进行疗效评估、无髓外多发性骨髓瘤且接受 8 mg/kg SG301（推荐的2期剂量）治疗的受试者中，总体缓解率为 30.8%，≥非常好的部分缓解率（VGPR）为 23.1%。中位缓解持续时间（DoR）尚未达到。截至数据截止时（中位随访时间为8.4个月），8 mg/kg剂量组中只有1名获得非常好的部分缓解的受试者出现疾病进展（缓解持续了约 7 个月），其他有治疗应答的受试者仍处于缓解状态并继续接受治疗，最长缓解时间约为 17.5 个月。CD38受体占有率随剂量增加而升高。SG301在8 mg/kg及以上剂量时能够使靶点占有率保持饱和（≥90%）。

结论：SG301是一种靶向独特表位的创新性抗CD38抗体，单药治疗耐受性良好，血液学毒性及输注相关不良反应情况尚可。剂量为8 mg/kg的SG301初步呈现出颇具前景的临床疗效，且能使靶点占有率持续保持饱和状态。

陈文明教授：此次ASH会议，我们还报道了抗CD38单抗SG301的1期临床试验结果，聚焦于SG301的剂量爬坡的安全性和有效性。国内有关抗CD38单抗的临床试验众多，各产品各具特色。而SG301的独特性在于，它是一种针对独特表位的新型人源化抗CD38抗体，现有数据显示，SG301的安全性表现优异，61例R/R MM患者中，输注相关不良反应发生率极低，多为轻度（1-2级），极少发生严重或重度（3-4级）不良事件。这表明SG301的安全性优于现有的同类药物。

在有效性方面，SG301单药治疗的ORR达到了30.8%，VGPR为23.1%。与之相比，现阶段其他临床试验中的药物，有效率通常在20%左右，SG301的ORR和VGPR均有提升，疗效优势显著。

这些结果有力地证实了中国学者在该领域的卓越实力。SG301作为一款创新型抗CD38抗体，单药治疗耐受性良好，安全性突出，颇具前景。我们期待后续正在进行的2期、3期临床研究，能够延续1期的良好势头，获取同样优异的数据，进而为多发性骨髓瘤患者提供更优的治疗选择。