摘要：动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)已成为我国城乡居民第一位死因，而低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是ASCVD的致病性危险因素。面对我国ASCVD 疾病负担不断上升的趋势，血脂管理刻不容缓。PCSK9单抗能够快速、大幅降低LDL-C水平达50%~70%。随
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)已成为我国城乡居民第一位死因，而低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是ASCVD的致病性危险因素。面对我国ASCVD 疾病负担不断上升的趋势，血脂管理刻不容缓。PCSK9单抗能够快速、大幅降低LDL-C水平达50%~70%。随着PCSK9单抗降脂和心血管获益证据的不断丰富，其在国外权威指南的地位不断提高。然而，有研究显示，现有PCSK9单抗3个月内停药率高达83%，频繁注射不适是现有PCSK9单抗停药的主要原因1。临床上亟需创新药物打破这一僵局。
即将上市的我国自主研发的全球首个超长效PCSK9单抗——瑞卡西单抗凭借其独特的抗体YTE突变技术，在Ⅲ期临床试验中展现出长间隔给药和长效降脂的优势，最长给药间隔可达3个月，有利于改善患者的依从性和节约医疗资源，为我国血脂管理带来全新“利器”。那么，什么是YTE突变？瑞卡西单抗为什么要引入YTE突变？本期我们一一揭秘，破解瑞卡西单抗长效的秘密！
创新赋能，“YTE”突变技术助力瑞卡西单抗长效降脂
瑞卡西单抗是我国自主研发的全球首个超长效PCSK9单抗。目前，瑞卡西单抗的上市申请已获中国国家药品监督管理局受理，预计将于近期上市。瑞卡西单抗开创性的在抗体的Fc结构域引入了YTE突变(图1)。临床前试验证实，引入了YTE突变的瑞卡西单抗与新生儿Fc受体(FcRn)的结合更强，亲和力提高了约10倍，血清中游离瑞卡西单抗浓度提升了约3倍2。此外，瑞卡西单抗在体内清除速度更慢，远低于未改造单抗和现有PCSK9单抗，且其持续降脂时间也长于未改造单抗和现有PCSK9单抗2。
图1. 瑞卡西单抗经“YTE”突变，延长半衰期
得益于创新性的YTE突变技术，瑞卡西单抗具有更强的亲和力和更低的体内清除速度，使其在人体内的最长半衰期达到27.4天3，是现有PCSK9单抗平均半衰期的1.4-2.5倍左右4，一次使用最长疗效可维持三个月左右。瑞卡西单抗实现了最长3月给药间隔的可能，该独特优势大大解决了现有PCSK9单抗需要频繁注射和依从性低的问题，将为我国血脂异常患者带来全新治疗选择。
循证依托，瑞卡西单抗长间隔给药疗效获国际认可
瑞卡西单抗长间隔给药方案的疗效已获得多项Ⅲ期临床试验的证实。近期，其两项Ⅲ期临床研究(REMAIN-1研究5和REMAIN-2研究6)相继发表于国际顶级心血管期刊《美国心脏病学会杂志》(JACC，IF=21.7)上，证实其独特的临床优势和优异的降脂疗效已获得国际认可。
瑞卡西单抗单药治疗强效降低LDL-C达45%-52.8%
REMAIN-1研究5为一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，共纳入我国59家研究中心的703例空腹LDL-C 2.6~4.9mmol/L、TG≤5.6mmol/L，且未来10年ASCVD风险
图2. 瑞卡西单抗三种不同给药方案单药治疗均显著降低LDL-C水平
瑞卡西单抗联合治疗强效降低LDL-C达53.4%-62.2%
REMAIN-2研究6为瑞卡西单抗另一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，共纳入我国689例接受中高强度他汀类药物(±胆固醇吸收抑制剂±非诺贝特)稳定治疗≥4周后LDL-C仍不达标(即无ASCVD者LDL-C≥2.6mmol/L、患有ASCVD者LDL-C≥1.8mmol/L)的非家族性高胆固醇血症患者，旨在评估在他汀治疗基础上联合瑞卡西单抗治疗非家族性高胆固醇血症的疗效和安全性。该研究结果显示，与安慰剂组相比，瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W三种不同给药间隔方案分别降低LDL-C达62.2%、59.7%和53.4%，且其降低LDL-C的疗效可以稳定持续至研究结束(48周)(图3)。
图3. 瑞卡西单抗三种不同给药方案联合治疗均显著降低LDL-C水平
在REMAIN-1研究和REMAIN-2研究中，瑞卡西单抗展现出较现有PCSK9单抗更长周期给药、长效降脂的优势，这对于未来血脂异常患者的临床管理，尤其是对于患者依从性的提高，具有潜在价值。
结语
近年来，PCSK9单抗的治疗地位不断上升，但需要频繁注射，患者依从性低是现有PCSK9单抗临床应用面临的重大挑战。即将上市的我国自主研发的全球首个超长效PCSK9单抗——瑞卡西单抗开创性的在抗体中引入了YTE突变，使其半衰期较现有PCSK9单抗大大延长，实现了最长3月给药间隔，为临床提供了疗效更持久、给药频率更低，依从性更高的降脂新选择。
参考文献：
1. Yuan Gao, et al. Presented at the European Stroke Organisation Conference. 2023; Munich, Germany.
2. 恒瑞研究内部数据
3. Mingtong Xu,et al. PCSK9 inhibitor recaticimab for hypercholesterolemia on stable statin dose: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1b/2 study. BMC Med. 2022 Jan 18;20(1):13.
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5. Xu M, et al. REMAIN-1 Investigators. Recaticimab Monotherapy for Nonfamilial Hypercholesterolemia and Mixed Hyperlipemia: The Phase 3 REMAIN-1 Randomized Trial. J Am Coll Cardiol. 2024 Nov 12;84(20):2026-2036.
6. Sun Y, et al. Recaticimab as Add-On Therapy to Statins for Nonfamilial Hypercholesterolemia: The Randomized, Phase 3 REMAIN-2 Trial. J Am Coll Cardiol. 2024 Nov 12;84(20):2037-2047.
来源：小脑学科学
