摘要：12月16日，国家药监局药品审评中心（CDE）公布了一则信息，由东阳光长江药业（01558）申报的HEC169584获得了临床实验默示许可。这是一款针对代谢相关脂肪性肝病（MAFLD，原名“非酒精性脂肪性肝炎”）的THR-β激动剂药物。
作者/星空下的卤煮
编辑/菠菜的星空
排版/星空下的香菜
12月16日，国家药监局药品审评中心（CDE）公布了一则信息，由东阳光长江药业（01558）申报的HEC169584获得了临床实验默示许可。这是一款针对代谢相关脂肪性肝病（MAFLD，原名“非酒精性脂肪性肝炎”）的THR-β激动剂药物。
这一适应症的用药在今年陆续有了一些突破性进展，3月份美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Rezdiffra上市，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者。这是该领域40年来第一款获得FDA批准上市的产品，结束了患者长期无药可用的窘境。
国内各创新药企也有一些在研管线布局在此，不过相较于海外同行们来说进展稍显缓慢。而且司美格鲁肽、替尔泊肽等王炸级别的明星GLP-1药物也在拓展MAFLD适应症，虽然国内患者基数庞大，但商业化仍然前途未卜。
一、沉默的百亿市场
众所周知，我国是慢性乙型肝炎大国。然而事实上，代谢相关脂肪性肝病才是凌驾于乙肝之上的我国最常见慢性肝病。这是一类指除了酒精和其他明确损肝因素所导致的肝细胞内脂肪过度沉积的临床病理综合征，和胰岛素抵抗等密切相关。
因为长期摄入过量脂肪是诱因之一，所以随着国内居民生活水平的提高，肥胖和2型糖尿病发病率的推升在一定程度上加剧了代谢相关脂肪性肝病的流行。根据诺和诺德的数据，中国有29.2%的成年人受到MAFLD的困扰，这一比例在近十年内骤增了10%。
而MAFLD如果进展到晚期就会形成代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），这最终可能导致肝纤维化和肝功能障碍，甚至导致肝硬化和肝细胞癌等疾病。据统计，全球MASH发病率大约是4%-6%，而在我国是2.4%-6.1%。这个病的更多发在50-59岁这个年龄段，且男性高于女性。
MAFLD病情演变 来源:《非酒精性脂肪性肝炎治 疗药物临床试验技术指导原则》，德邦医药研究所
而且代谢功能障碍相关脂肪性肝炎对我国而言疾病负担更重，因为国内患者常常同时罹患超重、糖尿病、高血压、高血脂等多种代谢疾病，且因为病毒性肝炎的多发，和MAFLD/MASH合并率也高于全球平均水平。在这种种因素综合之下，会进一步促进肝纤维化的发生，继而更多地引发后续的肝硬化和肝细胞癌等疾病。
既然代谢相关脂肪性肝病的患者基数如此庞大，相关药物市场自然也不小。根据弗若斯特沙利文的报告，中国MAFLD药物市场将于2030年达到355亿人民币的规模。
二、R药上市表现突出
由于MASH的致病机制复杂，受到多个致病因素和组织器官的影响，所以研发对症药物很困难。此前的治疗方案也多是从改变生活方式，控制其他代谢疾病等目的出发，比如健康饮食和加强锻炼等手段。
直到Rezdiffra的上市，才终结了这个无药可医的局面。临床研究显示，接受Rezdiffra的MAFLD患者确实改善了肝脏瘢痕形成，这是这个领域近年来最亮眼的收获。资本市场对此也是颇为看好，其研发公司Madrigal(MDGL)在2022年2月临床数据公布次日股价暴涨268%，甚至联动到布局研发同靶点的国内药企歌礼药业（01672）也大涨50%。
那么R药上市后表现如何？今年三季度是其上市后的首个完整季度，实现了0.62亿美元的销售额，几乎是市场预计的两倍，而且处方医生渗透率也从二季度的20%猛增至40%。所以市场对R药的商业表现非常乐观，预计2030年全球销售额能达到26亿美元。
R药的表现说明，MAFLD用药方向是没有问题的，这条宽阔的大路确实具备孕育出数十亿美元大单品的潜力。
全球NASH在研药物竞争格局（截至2024.3.14， III期以上）来源：医药魔方，德邦证券研究所
所以不少药企都在紧盯着这条路，根据方正证券的统计，全球MASH研发项目已经超过了500个，其中超过200个进入了临床试验开发阶段。
三、国内药企跃跃欲试，但主战场还在海外
既然方向无误，那么中国创新药企自然也跻身其中。现阶段国内布局了MASH新药的企业多达30多家，进入临床阶段的管线也超过了20条。
中国药企NASH研发进程 来源：方正证券研究所
歌礼药业是国内布局最早的公司，今年披露旗下公司甘莱制药的THR-β激动剂药物已经在临床Ⅱ期试验中取得了积极的期中结果。众生药业也布局了5个MASH小分子药，其中ZSP1601拿下了国内第一个获批临床的许可，今年3月披露信息显示正在开展Ⅱb期临床研究。而东阳光药则是布局了一系列MASH主流靶点，多款在研药物都进入了临床阶段。除了自主研发，也有企业在通过授权引进的方式参与进来，中国生物制药(01177)旗下正大天晴签了两款临床阶段MASH药物，其中之一是中国第一个进入临床III期的MASH口服药物。
东阳光药在研NASH创新药 来源：米内网数据库、CDE
总之，无论是国内还是国外，面对这么一个百亿美金级别市场，各路药企都布局甚多。而对于中国药企而言，创新药实现商业化成功的难度要比海外巨头更大一些，因为本土市场渗透缓慢。比如卖的最好的百济神州的泽布替尼，24H1全球80.2亿人民币销售额（同比增长122%）中只有8.73亿元来自国内，且同比增速只有30.5%，远低于美欧动辄100%以上的增幅。
泽布替尼早在2022年就纳入了医保目录，国内商业化变现尚如此艰难，看来瞄准MASH领域的药企也只得把目光投向海外才行。
四、研发难度大，成熟明星药或挤压新药空间
况且国内这么多研发管线能有多少能跑到最后也很难说。
毕竟上文提到，这个领域的药物研发难度很大，而中国药企想把MASH用药做成了，那肯定要倚重美欧市场。那么问题来了，美欧地区监管部门对临床终点认定极为严苛，像FDA要求三期临床要通过肝穿刺来确认MASH和肝纤维化是否有缓解改善，这对组织临床实验造成了很大困难。所以全球范围内除了R药，还很难看到MASH新药的后来者。像吉利德、诺华这样的顶尖巨头，在这个领域也总计折了有20多条研发管线。
此外，现有的成熟GLP-1类药物也在往这个适应症拓展。司美格鲁肽、替尔泊肽等产品已经是全球药物市场炙手可热的明星单品，国内舆论讨论度也是居高不下。虽然一般认为GLP-1这类单靶点药物，在应对MASH这样致病机制多样而复杂的适应症上表现不如在研的多重激动剂。不过GLP-1产品毕竟已经在市场上站住了位置，狂捞百亿美金。在MASH新药研发进程不确定的背景下，一旦率先获批这方面适应症的拓展，商业化肯定要顺利得多。
当然，司美格鲁肽治疗MASH的三期临床试验据称在2029年才能完成，所以一时还不会正面交锋。
注：本文不构成任何投资建议。股市有风险，入市需谨慎。没有买卖就没有伤害。
来源：浩海投研
