摘要：胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其起病隐匿，早期症状不明显，就诊时往往已处于进展期或晚期。传统胃癌的治疗方法是以手术治疗为主，但效果有限。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改变了胃癌的治疗格局，ICIs联合化疗、ICIs联合靶向治疗及化疗等方案已成为胃癌治疗的多
编者按：胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其起病隐匿，早期症状不明显，就诊时往往已处于进展期或晚期。传统胃癌的治疗方法是以手术治疗为主，但效果有限。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改变了胃癌的治疗格局，ICIs联合化疗、ICIs联合靶向治疗及化疗等方案已成为胃癌治疗的多种选择。
本期《岂有此“例”》聚焦由遂宁市中心医院李娜教授分享的一例晚期胃癌患者通过免疫联合化疗的维持治疗方案，实现了无进展生存期（PFS）长达12个月的显著成效。我们旨在通过此病例，为晚期胃癌治疗策略提供实践参考，并探讨后续如何优化治疗方案，以期让晚期胃癌患者实现高质量长生存期。
李娜 教授
主任医师，博士，硕士生导师
遂宁市中心医院肿瘤分院院长
国家临床重点专科（肿瘤科）带头人四川省“卫生健康英才计划”中青年骨干人才遂宁市“金荷花”领军人才中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员中国生命关怀协会肿瘤无创治疗专业委员会委员中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会委员北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员四川省医学传播学会肿瘤康复与心理学会主任委员四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专业学会常委四川省抗癌协会第一届肿瘤防治科普专业委员会常委四川省医学传播学会肿瘤康复与心理专委会主任委员遂宁市医学会安宁疗护专委会主任委员从事肿瘤临床、教学、科研工作十余年，擅长头颈部恶性肿瘤、食管癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、妇科肿瘤等常见肿瘤的诊断和综合治疗，同时致力于肿瘤相关临床试验与转化研究。主持国家自然科学基金课题1项、省级课题共5项，参与国家级课题1项，省部级课题数项,发表学术论文66篇，其中SCI 10余篇，出版专著4部，主编2部，参编2部。获得省部级科技进步奖二等奖3项，三等奖1项。病例再现
1.患者信息
患者，男，59岁，吸烟40年，饮酒30年。
2023年9月18日，因“腹胀6月”首次就诊于消化科。患者自述入院前6月出现无明显诱因的腹部阵发性胀痛，尤以饱食、进食油腻食物后腹胀明显，伴有腹泻，为稀便，每日2～5次不等，伴有反酸，无呕血黑便，无恶心呕吐，无皮肤巩膜黄染等。
30年前行“肠良性肿瘤切除术”，10年前行“肺脓肿手术”，有输血史。
专科查体：ECOG 3分，NRS 1分，体重52 Kg，其他未见异常。
2.辅助检查和诊断
2023年9月19日，胸腹部CT显示：胃幽门部壁增厚，较厚约1.4 cm，增强扫描呈明显强化，考虑肿瘤性病变。右上腹肠系膜“漩涡征”，右侧腹腔部分肠管及系膜、网膜分界不清，呈团片状改变，（平腰2-4椎体层面），不除外转移（图1）。
图1. 2023年9月19日胸腹部CT
2023年9月19日，肿瘤标志物检查提示：甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原72-4、糖类抗原19-9未见异常。
2023年9月20日，胃镜检查结果显示：胃窦近幽门溃疡（性质待活检判定），慢性非萎缩性胃窦炎。内镜色素NBI检查术提示有胃潴留（图2）。
图2. 2023年9月20日胃镜检查结果
病理示：“胃窦溃周”小活检组织，查见异型细胞，结合免疫组化，符合低分化腺癌。免疫组化检测结果为瘤细胞CK (AE1/AE3)(+)，EMA(+),P53(+，突变型表达），Ki-67(+，～80%)（图3）。
图3. 病理活检结果（左）；免疫组化结果（右）
治疗前病理组织标本中检出低分化腺癌，根据恶性肿瘤的TNM分期系统（第8版）和胸腹部CT结果，该患者诊断为：①胃癌伴腹腔转移cT4aN1M1 Ⅳ期；②胃潴留；③肺气肿；④肺大疱。
3.治疗过程
2023年9月25日至11月14日行免疫+化疗治疗4周期（信迪利单抗200 mg d1+替吉奥60 mg bid d1~14 q21d），无法耐受高强度治疗后，复查胸腹部CT（2023年12月11日）提示胃幽门部壁增厚，较厚约1.3 cm，增强扫描呈明显强化，肝门、肝胃间隙多发肿大淋巴结显示，考虑肿瘤性病变。此外，CT提示原肠系膜旋涡状改变目前不明显（图4），患者达到疾病稳定（SD）。
图4. 治疗前（左）和治疗4周期（右）后胸腹部CT
继续行免疫+化疗治疗5周期。2024年4月1日复查胸部增强CT提示胃幽门部壁增厚，较厚约1.2 cm，增强扫描呈轻中度强化，肝门、肝胃间隙多发淋巴结显示，较前片胃窦区强化程度减低，肝胃间隙淋巴结缩小。
自2024年4月2日至10月21日，继续给予免疫+化疗维持治疗10周期。期间复查胃镜仍可见胃窦溃疡，活检提示为黏膜中度慢性炎性伴糜烂，活动（+）。胸腹部增强CT提示胃充盈欠佳，幽门部壁增厚，较厚约1.3 cm，增强扫描呈轻中度强化，肝门、肝胃间隙多发淋巴结显示，较前片胃窦区壁增厚程度略加重，周围淋巴结稍增大（图5）。当前患者疗效评价为SD。
图5. 2024年8月12日胸腹部增强CT
专家点评
胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，因其早期症状不明显和早筛体系尚不健全，我国局部进展期与晚期患者占比高，预后较差。晚期胃癌患者以化疗为主，辅助以化疗、靶向治疗等，但这种传统治疗效果有限，虽然晚期胃癌一线化疗方案在四十年间不断进展，但一线化疗的中位总生存时间一直未能超越12个月。胃癌患者中分子靶点表达因人而异，如何提高治疗疗效是近年研究热点。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改变了胃癌的治疗格局，免疫联合化疗，开创胃癌一线治疗的新时代。有多项试验如CheckMate649、ATTRACTION-4、ORIENT-16等对ICIs联合化疗治疗晚期胃癌进行了研究，取得的结果指导了胃癌诊治指南及临床实践。
2020年全球规模最大的CheckMate649临床研究纳入既往未经治疗、不可切除、非HER2阳性GEJ腺癌、食管腺癌患者，随机分组为纳武利尤单抗+化疗组、单纯化疗组、双ICIs组。结果显示，在PD-L1阳性且CPS≥5分人群中，与单纯化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗组OS显著改善，并且PFS也有显著延长；此外，在所有随机人群中也都显示出OS和PFS的获益趋势。基于此结果，纳武利尤单抗联合化疗被批准用于全人群晚期胃癌一线治疗。同年，ATTRACTION-4研究结果显示，纳武利尤单抗+SOX/XELOX组与安慰剂+SOX/XELOX组相比，中位PFS明显提高，但值得注意的是，联合治疗的OS并未表现出统计学差异，这可能与人群差异及治疗方案选择有关。尽管如此，由于CheckMate649是全球多中心研究结果，其支持纳武利尤单抗联合化疗作为亚洲HER2阴性晚期胃癌患者的一线治疗方案。此外，由于SOX在我国为广泛使用的一线化疗方案，故2023版中国临床肿瘤学会胃癌诊疗指南将SOX联合纳武利尤单抗作为Ⅲ级推荐。
2021年ORIENT-16研究对来自中国62个中心的650例既往未经治疗的晚期G/GEJ腺癌患者进行随机临床试验，与安慰剂联合XELOX相比，信迪利单抗联合XELOX显著提高了全人群以及CPS≥5分患者的OS（全人群：15.2 vs. 12.3个月；CPS≥5分：18.4 vs. 12.9个月）。这项结果证实在中国人群中无论PD-L1表达高低，信迪利单抗这种ICIs均能提高晚期G/GEJ腺癌的OS及PFS。在此结果基础上，2023版中国临床肿瘤学会胃癌诊疗指南将XELOX联合信迪利单抗列为HER2阴性、PD-L1 CPS≥5分晚期胃癌患者的一线治疗选择（1A类证据，Ⅰ级推荐）。
2022年免疫+化疗首个中国研究——RATIONALE-305研究评估了替雷利珠单抗联合化疗作为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（G/GEJC）的一线治疗与安慰剂联合化疗相比的疗效和安全性。结果显示，在PD-L1阳性G/GEJC患者中，替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗，可改善患者生存，具有统计学意义和临床意义（中位OS 17.2 vs. 12.6个月，HR 0.74 [95%CI：0.59~0.94]；P=0.0056）。与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗组的OS获益，同时伴随着PFS、DoR和ORR的改善。
上述研究成果一致表明，免疫治疗联合化疗能有效延长晚期胃癌患者的总体生存时间。依据《CSCO胃癌诊疗指南（2023）》和《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（2023）》，本例患者选择采用免疫联合单药化疗方案（信迪力单抗联合替吉奥）作为治疗手段。目前，该患者的PFS已达12个月。然而，关于后续是继续维持免疫联合化疗、考虑手术治疗，还是放疗以达到更佳疗效，现有指南尚未给出明确指引。鉴于抗肿瘤治疗手段的日新月异，如何合理规划治疗方案，以实现晚期胃癌患者的高质量长期生存，仍需我们持续不懈地探索与实践。
来源：肿瘤瞭望消化时讯