摘要：胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）近些年来在降糖界可谓是风光无限，已然成为跨界明星。但是，目前这些药物的适应证都还是以2型糖尿病（T2DM）为主，1型糖尿病（T1DM）患者能否从中获益尚存争议。在刚刚结束

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）近些年来在降糖界可谓是风光无限，已然成为跨界明星。但是，目前这些药物的适应证都还是以2型糖尿病（T2DM）为主，1型糖尿病（T1DM）患者能否从中获益尚存争议。在刚刚结束的第60届EASD年会上就此话题展开了一场精彩的辩论，正方是来自多伦多大学的Bruce A. Perkins教授，他认为这两大类药物可以改善T1DM患者的血糖结局和生活质量，利大于弊；反方辩手是来自捷克共和国布拉格临床和医学实验研究所糖尿病中心的Martin Haluzík教授，他则认为这种治疗对于T1DM患者而言弊大于利。随小编一起来围观。

SGLT2i和/或GLP-1RA能改善T1DM患者的血糖结局和生活质量吗？

正方

利大于弊

Bruce A. Perkins教授从6个方面阐述了他的观点：

1.胰岛素治疗仍然存在很多未被满足的需求。胰岛素治疗无法覆盖糖尿病的所有病理机制，单独使用胰岛素不能降低心血管和肾脏疾病风险。

2.GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）是肠促胰素家族中的主要成员。目前多项临床研究已经证实GLP-1RA类药物在T2DM患者中能够强效降糖、减重，减少心血管事件和卒中风险，并保护肾脏；在非糖尿病患者中能够减重、减少心血管事件和卒中、心衰风险[1,2]。一项已使用最大胰岛素剂量治疗T1DM患者的随机对照试验发现，经过利拉鲁肽26周治疗，无论是1.8 mg、1.2 mg还是0.6 mg组较安慰剂均可更好地控制血糖。一项针对新诊断T1DM患者的临床研究更是观察到司美格鲁肽具有C-肽保护作用。我们不妨一起期待司美格鲁肽和替尔帕肽在这方面的更多临床研究结果[3]。

3.研究显示SGLT2i在T2DM及非糖尿病肾病患者中具有肾脏保护作用和良好的心衰结局，在T2DM患者中有降低主要不良冠脉事件（MACE）风险的获益[4,5]。恩格列净在T1DM患者中进行的EASE PROGRAM研究显示，恩格列净10 mg、25 mg治疗52周后，分别较安慰剂进一步降低糖化血红蛋白（HbA1c）0.53%和0.54%，葡萄糖目标范围内时间（TIR）分别为达到2.9小时和3.1小时，胰岛素需求剂量减少了13%，体重分别减少2.7 kg和3.3 kg，收缩压降低3.5~4.0 mmHg[6]。

4.GLP-1RA和SGLT2i对T1DM患者而言有潜在的代谢获益。研究显示，相比于SAP泵联合安慰剂（58±13%），自动胰岛素输注（AID）联合恩格列净组TIR的比例更高（76±9%），且小剂量恩格列净的使用并未显示出与酮症酸中毒风险增加相关[7]。另一项随机对照研究发现，SGLT2i联合胰高血糖素受体拮抗剂较SGLT2i单药显著提高T1DM患者TIR并降低β-羟基丁酸水平[8]。表明，胰高血糖素受体拮抗剂增强SGLT2i降糖作用的同时抑制酮类的产生。

5.目前针对T1DM，我们已有克服酮症酸中毒的策略。SUGARNSALT试验旨在证实SGLT2i能够延缓T1DM患者肾功能恶化。司美格鲁肽针对T1DM合并糖尿病肾病的随机对照研究也在进行中。

6.我们迫切需要对T1DM患者的高残余心肾风险进行干预。

综上所述，Bruce A. Perkins教授认为SGLT2i和/或GLP-1RA能改善T1DM患者的血糖控制结局和生活质量。

反方

弊大于利

首先，Martin Haluzík教授对T1DM的辅助治疗做了定义，即除了胰岛素以外的用于改善患者预后的治疗方法。T1DM是否需要辅助治疗?答案是肯定的。有越来越多的T1DM患者同时患有肥胖和其他类型糖尿病。T1DM理想的辅助治疗方案应具备如下特点：降低HbA1c、减轻体重、降低每日胰岛素总剂量、改善生活质量、不增加低血糖或其他不良反应风险、降低并发症(微血管/大血管)风险，改善预后[9]。

我们现在是否有足够的证据来支持GLP-1RA和SGLT2i作为T1DM患者常规用药？答案无外乎如下三个：

1.是的，我们已经有足够证据支持这两类药物在T1DM患者中常规使用。

2.不行，我们还没有足够证据支持这两类药物在T1DM患者中常规使用。

3.虽然我们还没有足够证据，但很显然T1DM患者使用这两类药物利大于弊。

目前GLP-1RA和SGLT2i在TIDM患者中的应用均已有相关的证据。GLP-1RA相关研究有：ADJUNCT 1试验、ADJUNCT 2试验、利拉鲁肽联合达格列净的小型试验以及一些SGLT2i联合GLP-1RA正在进行中的试验。总体而言，GLP-1RA用于T1DM患者的辅助治疗有利于降低血糖、提高血糖达标率、减重、减少胰岛素用量、改善生活质量（证据非常有限），但同时会增加低血糖风险、酮症和胃肠道不良反应的发生率。

SGLT2i相关的研究有：达格列净（EPICT 1、2研究)、索格列净（Tandem 1、2、3研究）、恩格列净（EASE 1、2、3研究）等。总体而言，SGLT2i用于T1DM患者的辅助治疗有利于血糖控制、减重、减少胰岛素用量，无或仅轻微增加低血糖风险，提高生活质量（数据有限），然而SGLT2i与酮症和生殖器真菌感染风险增加有关。

最后来看看循证证据级别最高的指南怎么说?

美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会（ADA/EASD）共识声明：迄今为止，尽管有几种药物已被批准作为辅助治疗，但其对血糖水平以外的临床相关结局(如心血管和肾脏疾病)的有效性证据有限。无法对这些药物的使用做出一般性推荐，但在个别情况下可以考虑使用。然而，在处方这些药物之前，应该优化胰岛素治疗。

《加拿大临床实践指南专家委员会成人T1DM的血糖管理》：对于1型糖尿病，尽管早期数据对这类药物的使用持谨慎乐观态度，但需要更好地理解在正常血糖水平下发生糖尿病酮症酸中毒的风险，并且SGLT2抑制剂没有用于T1DM的适应证。目前利拉鲁肽没有用于T1DM的适应证。其他GLP-1RA在T1DM中的研究很有限。

综上所述，就目前积累的证据来看，我们不得不承认SGLT2i和/或GLP-1RA在改善T1DM患者的血糖控制结局和生活质量方面仍然弊大于利。

参考文献

1.Marso SP et al. N Engl J Med. 2016.

2.Perkovic NEJM. 2024.

3.Park et al. JCEM. 2024.

4.Perkins et al. Circulation. 2014.

5.Perkins et al. Kidney International. 2014.

6.H Zou et al. J Diabetes Investig. 2020.

7.Haidar et al. Diabetes Care. 2020.

9.Timmons JG et al. Exp Opin Invest Drugs. 2022.

来源：国际糖尿病