朱焕玲教授：盘点慢性髓性白血病领域亮点——治疗创新与TFR生物

摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。为深入了解慢性髓性白血病（CML）领域的最新研究成果，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀四川大学华西医院朱焕

编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。为深入了解慢性髓性白血病（CML）领域的最新研究成果，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀四川大学华西医院朱焕玲教授进行深度解读。

盘点CML领域六项前沿进展

朱焕玲教授：在本次ASH会议的CML专场（632：慢性髓性白血病—临床实践中的新型药物）中，共有六项口头报告，其内容之丰富和研究成果之显著，均令人印象深刻。

首先，关于asciminib的研究占据了三项。首项研究呈现了asciminib一线治疗的数据，去年公布了48周的治疗结果，而今年ASH会议进一步更新了96周的数据（O475）。无论是48周还是96周的数据均显示，asciminib在疗效上优于研究者选择的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括伊马替尼和达沙替尼等。在48周的数据中，asciminib相较于伊马替尼展现出显著的疗效优势，而与第二代TKI相比，疗效提升幅度仅约2%。然而，至96周时，疗效差距显著扩大至约15%。因此，总体而言，asciminib作为一线治疗药物展现出了良好的疗效，且不良反应相对较轻。值得一提的是，asciminib今年已在中国提交上市申请，未来其在一线治疗中的临床表现值得期待。

第二项研究聚焦于asciminib二线治疗（O479），研究对象为一线TKI治疗未达到满意疗效或治疗失败的患者。初始治疗剂量设定为80毫克每日一次，若半年内疗效未达预期，则将剂量增至200毫克每日一次，或从200毫克每日一次增至200毫克每日两次。研究结果显示，对于一线治疗反应不佳或失败的患者，asciminib二线治疗提升了总体疗效。

第三项为ASCEND研究（O476），旨在探讨一线asciminib单药治疗疗效不佳的患者，是否可以通过联合其他TKI来提高疗效。研究中的大部分患者在接受单一治疗后疗效尚可，仅有3例患者需接受联合治疗，这也在一定程度上反映了asciminib的疗效。研究还对疗效不佳的患者进行了基因分析，发现其突变位点与传统TKI的突变位点存在差异，如A337T突变等。尽管如此，接受其他TKI治疗后仍能获得病情控制。

除了上述三项研究外，江倩教授主导的TGRX-678-1001研究（O476）是一项Ia/Ib期研究，纳入了至少对伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼耐药/不耐受的患者，其中大多数为难治性病例，2/3处于慢性期（CP），1/3处于加速期（AP），部分患者曾接受过第四代TKI或STAMP抑制剂治疗。主要终点为确定最大耐受剂量（MTD），次要终点包括安全性与初步疗效。总体结果令人振奋，我们期待其II期临床研究能够取得更加丰硕的成果。

奥雷巴替尼当前在国内的唯一获批适应症为治疗携带T315I突变的患者。黎玮明教授的O480研究聚焦于奥雷巴替尼的临床应用，为我们呈现了二线治疗中使用奥雷巴替尼的真实世界数据，尽管目前仅入组42例患者，但已初步揭示出其在二线治疗中的积极疗效趋势，为临床实践提供了宝贵参考。

最后，普纳替尼（ponatinib）作为第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中的佼佼者，其显著的疗效备受瞩目，然而，伴随而来的心血管不良反应亦成为临床应用中亟待解决的问题。O478研究旨在探索一种平衡策略，以期在保持普纳替尼疗效的同时，有效降低心血管不良事件的风险。该研究采取了一种创新的序贯治疗模式，即首先采用普纳替尼进行一线治疗，以期在半年内迅速且有效地降低肿瘤负荷，随后转换为伊马替尼进行巩固治疗。结果显示，普纳替尼一线治疗可实现肿瘤负荷的显著降低，而后续的伊马替尼巩固治疗则可有效维持疗效，更为重要的是，这一治疗策略显著减少了心血管不良事件等不良反应的发生，为普纳替尼的临床应用提供了新的思路与方向。

解锁无治疗缓解（TFR）相关生物标志物新突破

朱焕玲教授：目前，关于无治疗缓解的研究已积累了相当广泛的学术成果，且TFR已成为 CML治疗中追求的理想目标。在本次大会上，Shaun D. Patterson等研究者基于DESTINY研究的数据，深入探讨了能够预测TFR的关键生物标志物（O994）。

该研究纳入了处于MR4/MR3的慢性期CML患者，通过为期12个月的TKI减量阶段后，若患者仍能保持MR3则停用TKI，并继续随访24个月。在此期间，部分患者出现了疾病复发，而另一部分患者则成功维持了TFR状态。对复发患者的标本进行分析后发现，骨髓中来自共同淋巴祖细胞（CLP）比例下降的患者，其TFR维持率较低，且mTORC1通路靶基因表达下调。

进一步利用体外OP9/OP9-DL1共培养模型探索显示，在分子复发的患者中，从骨髓中分离的CD34+单核细胞（MNCs）向T细胞（CD3+CD19-）分化的能力更高，但向NK细胞（CD3-CD56+）或B细胞（CD3-CD19+）分化的能力无显著差异。同时，与TFR患者相比，随后复发患者中naïve B细胞（CD3-CD19+IgD+CD27-CD38low）减少，而转换记忆B细胞（CD3-CD19+IgD-CD27+CD38lowIgMlow）增加。

综上所述，该研究识别了四个与TFR率降低密切相关的生物标志物：1) CLP数量下降；2) CLPs中mTORC1通路靶基因下调；3) 干细胞向T细胞的分化倾向；4) naïve B细胞数量下降。我们期待这些发现能在更多、更深入的研究中得到进一步验证，以便为预测CML患者的TFR提供更加可靠、精准的生物标志物，从而优化患者的治疗策略，提升治疗效果。

骨髓中的共同淋巴样祖细胞和B细胞亚群可预测慢性髓系白血病无治疗缓解的情况

O994 Common Lymphoid Progenitors and B Cell Subpopulations in the Bone Marrow Are Predictive of Treatment-Free Remission in Chronic Myeloid Leukemia

背景：DESTINY临床试验（NCT01804985）纳入了处于分子缓解期（MR4和MR3）的慢性期慢性髓性白血病（CP-CML）患者174名，这些患者正在接受伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼治疗，并尝试达到无治疗缓解（TFR）。该试验包括一个为期12个月的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）减量阶段，如果患者在减量后仍保持MR3，则随后停用TKI，并继续随访24个月。在36个月的终点时，MR4组和MR3组患者的TFR率分别为72%和36%。尽管已提出CML免疫特征的多项指标，但至今尚未确定能够准确预测TFR成功的生物标志物。

目的：利用DESTINY试验中TKI减量前即刻采集的患者骨髓（BM）单核细胞（MNCs），我们旨在量化多种干细胞/前体细胞和免疫效应细胞类型，识别能够预测TFR成功的免疫特征，并为尝试TFR的CP-CML患者开发预测性生物标志物。

方法：使用流式细胞术对DESTINY患者的BM-MNCs进行特征分析，以量化一系列免疫表型细胞群体。以复发/TFR作为二分类结局，构建单变量逻辑回归模型，并通过迭代将p

结果：与持续TFR的患者（n=17；padj=0.005）相比，DESTINY试验中复发的患者（n=16）BM-MNCs中常见淋巴样祖细胞（CLPs；Lin-CD34+CD10+）的比例降低。然而，其他祖细胞群体，包括粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMPs）、共同髓系祖细胞（CMPs）和巨核细胞-红细胞祖细胞（MEPs），在Lin-群体中的数量未发生改变。对分离的CLPs（复发4例，TFR 4例）进行RNA测序，并通过基因集富集分析发现，与TFR患者相比，分子复发患者CLPs中mTORC1通路靶基因下调（FWER=0.04）。

此外，使用体外OP9/OP9-DL1共培养模型，我们发现DESTINY患者BM中分离的CD34+ MNCs在分子复发的患者中向T细胞（CD3+CD19-）分化的能力更高（P=0.049），但向NK细胞（CD3-CD56+）或B细胞（CD3-CD19+）分化的能力无显著差异。

然而，在DESTINY BM-MNCs中，总分化T细胞（CD3+CD19-）、NK细胞（CD3-CD56+）或B细胞（CD3-CD19+）的比例在结局组之间无差异（P=0.983、P=0.577和P=0.827，分别）。但结果表明，在随后复发的患者（复发12例；TFR 13例；padj=0.033）中，未成熟B细胞（CD3-CD19+IgD+CD27-CD38low）减少，而转换记忆B细胞（CD3-CD19+IgD-CD27+CD38lowIgMlow）与TFR患者相比增加（padj=0.031）。

单变量逻辑回归分析发现，BM中CLP的比例对TFR有正向预测作用（OR=1.73；P=0.048）。包含未成熟B细胞的群体（CD3-CD19+IgD+CD27-）和包含转换记忆B细胞的群体（CD3-CD19+IgD-CD27+）也具有预测价值（OR=8.71，P=0.051；OR=0.87，P=0.088；分别）。使用这些参数，通过迭代模型比较，开发了以包含未成熟B细胞的群体（OR=4.90）和CLPs（OR=1.61）为基础的多变量TFR预测模型；受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）=0.826（P=0.008）。

结论：数据表明，在接受TKI治疗并处于MR3/MR4时，BM中CLPs和IgD+CD27- B细胞数量的增加均是TFR成功的预测因素。此外，CLPs中mTORC1信号的下调与分子复发相关，并可能支撑CLP数量偏倚的生物学机制。为进一步了解尝试TFR的CML患者的免疫微环境，将进行更多的功能和转录组分析，以协助开发用于识别最有可能维持成功TFR患者的生物标志物。