2024 SABCS 名家谈丨Charles Geyer教授：B-59研究回顾，Bring Them In，探索是永恒主题

摘要：2024年圣安东尼奥乳腺癌学术研讨会（SABCS）于12月10至13日在美国德克萨斯州圣安东尼奥举行。本届SABCS旨在为医生和研究者提供有关乳腺癌和癌前病变的实验生物学、病因学、预防、诊断和治疗的国际最新进展，以促进乳腺肿瘤界的交流与合作，最终助力全球患者获

前言

2024年圣安东尼奥乳腺癌学术研讨会（SABCS）于12月10至13日在美国德克萨斯州圣安东尼奥举行。本届SABCS旨在为医生和研究者提供有关乳腺癌和癌前病变的实验生物学、病因学、预防、诊断和治疗的国际最新进展，以促进乳腺肿瘤界的交流与合作，最终助力全球患者获得更长生存与更高生活质量。值此会议之际，医脉通特邀匹兹堡大学Charles Geyer教授分享NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze（B-59）研究的主要内容与对乳腺癌诊疗前沿的思考及未来展望。

It's not the end, or the beginning of the end, but the end of the beginning.

“这不是终点，也不是终点的开端，而是开端的终点”

——Winston Churchill

B-59研究背景及临床意义

迈出第一步，寻找新的方法改变临床实践，最终治愈患者

医脉通

今天我们很荣幸地邀请到了来自匹兹堡大学的Charles Geyer教授共同探讨“三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗”这一话题。在今年的SABCS大会上，您带来了III期NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze（B-59）临床试验的最新结果，讨论了新辅助化疗联合免疫治疗用于TNBC的疗效和安全性。能否请您分享B-59研究开展的背景及临床意义？

Charles Geyer 教授

匹兹堡大学

多年来，TNBC一直是乳腺癌中极具挑战性的亚型，其特征包括基因组不稳定、高突变负担、快速增殖以及高侵袭性等。目前，化疗是少数能够有效控制转移性疾病的治疗手段，但在降低复发风险方面仍显不足。近年来，研究者们探索了多种化疗联合方案，能够在部分患者中实现临床治愈。在早期乳腺癌方面，既往研究表明新辅助化疗有助于识别对治疗有积极反应、复发风险较低并能达到病理完全缓解（pCR）的患者，能够得到较优的疗效，然而其他患者的治疗需求尚未得到满足。

我们一直在探索针对TNBC更有效的疗法，近年来免疫治疗逐渐步入我们的视野。回顾2014年SABCS，Rita Nanda教授及其团队展示了帕博利珠单抗能够为经多线治疗晚期TNBC患者带来获益，研究者们随即考虑将其纳入一线治疗以期治愈更多患者。

回顾2015-2016年，研究者们更加关注新辅助阶段的试验。有数据表明，免疫检查点抑制剂联合新辅助化疗能够协同增效。KEYNOTE-522研究提示，帕博利珠单抗显著提高了患者pCR、无事件生存（EFS）率以及总生存（OS）率，并且已在美国及其他许多国家地区成为高复发风险TNBC的治疗方案，但同时仍有许多未满足的临床治疗需求。

在本次大会上，围绕阿替利珠单抗开展的NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze研究采用了德国乳腺研究小组和BrighTNess研究中的化疗方案，期望最大化患者pCR获益以及改善患者的EFS。

从结果来看，46.9个月的中位随访数据显示，阿替利珠单抗组的4年EFS率为85.2%（95% CI，82.4%-87.7%），而安慰剂组为81.9%（95% CI，78.9%-84.6%），尽管两组差异在统计学上并不显著（HR 0.8），未达预期，但数据表现出阳性趋势。需要指出的是，通过森林图分析亚组数据可以发现，对于肿瘤风险高、淋巴结阳性以及肿瘤较大的患者，阿替利珠单抗治疗组表现更佳。当使用30%的肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）作为cut-off值进行分层时，结果显示TIL高的患者群体表现一定的疗效获益，但仍需探索更为适宜的治疗策略。此外，脑转移患者的治疗选择也是一个临床难题，仍需进一步探索更加有效的治疗方案。

值得一提的是，抗体药物偶联物（ADC）是一个具有前景的抗肿瘤新药，相比于单独化疗，ADC显示出更好的疗效与患者耐受性，并且与免疫检查点抑制剂的相互作用表现良好。至于是否存在其他疗法可以进一步增强免疫治疗效果？我想，我们首先需要了解免疫检查点抑制剂在何时失效以及为何仅对部分患者有效。这应是我们需要迈出的第一步，而不是最后一步。

TNBC免疫治疗的前景

这不是eTNBC免疫治疗的终点，也不是终点的开端，而是开端的终点

医脉通

正如您所言，选择合适的患者至关重要。在免疫治疗领域，过去我们认为乳腺癌是一种“冷肿瘤”，但现在的研究进展使我们看到了免疫治疗希望。尽管我们不能断言目前的成果非常乐观，但至少我们已经观察到某些患者能够从免疫治疗中获益。Giampaolo Bianchini在讨论环节引用Winston Churchill的话指出，对于eTNBC来说：“这不是结束，也不是结束的开始，而是开始的结束”。在您看来，免疫治疗在TNBC中的前景如何？

我们首先需要明确免疫治疗药物在何时何处起作用以及为何未能奏效，再进一步探讨是何种原因导致药物无效，以及我们是否可以通过“加热冷肿瘤”的方式以提高疗效。目前，研究者们仍在探索识别“冷、热、温”等不同类型肿瘤的治疗方法，例如通过化疗或可将冷肿瘤转变为“热肿瘤”。或许，我们仍然需要依靠TIL检测的指导，如果肿瘤微环境中存在TIL，说明已激活肿瘤特异性免疫反应；当TIL较低甚至为0时，治疗效果通常并不理想。

与此同时，疗效与安全性之间的平衡也必须考虑在内，免疫治疗的某些较为长程的不良事件，例如严重的神经毒性、肾上腺功能不全和脑垂体功能亢进等，对于仅需化疗即可治愈的患者而言免疫治疗并非必要。

目前我们已经看到一些新的研究进展。例如ADC与双特异性抗体等，我认为这些将成为未来研究的重要方向；此外，pCR在评估术后效果方面仍然非常有帮助；另一个非常有潜力的领域是循环肿瘤DNA（ctDNA）的研究，通过检测血液中的肿瘤DNA、RNA及其他免疫激活标志物更好地进行肿瘤的动态监测；同样，“降阶梯”治疗领域也值得关注……

癌症研究仍在快速进展，我们需要找到新的方法改变临床实践，最终治愈患者。

TNBC面临的挑战以及未来探索方向

学习其他肿瘤，然后“Bring Them In”

医脉通

当我们纵观整个TNBC的治疗领域，包括早期和晚期阶段，能够看到许多“新武器”的出现，如抗HER2 ADC、Trop2 ADC、双特异性抗体，甚至双特异性靶向ADC。在此背景下，您认为TNBC治疗还面临哪些挑战？未来有哪些研究方向值得深入探索？

作为一名临床医生，我认为目前极具潜力的疗法是ADC以及对应药物递送系统的开发与革新。免疫反应是一个动态且复杂的过程，研究者目前对其的认知尚不全面。联合用药方面，在免疫治疗的基础上加用第二种甚至是更多药物，究竟会带来疗效的叠加，还是毒性的叠加？或者更可能二者兼有，临床上对于治疗方案疗效与安全性的取舍，无疑是一种挑战。

整体来看，其他肿瘤如黑色素瘤、肾癌和膀胱癌等领域的免疫治疗已经走在了前列，乳腺癌具有不同于其他肿瘤的特性，但我们同样可以从中汲取经验，然后“Bring Them In”，取其精华地纳入乳腺癌的治疗中。

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