摘要：2024年11月14日至17日，国际细胞与免疫治疗（CTI）大会在中国杭州盛大举行，汇聚了全球细胞治疗和免疫治疗领域的顶尖专家、学者和行业领袖。此次大会不仅是一个学术交流的平台，更是一个展示最新科研成果、推动领域发展的重要窗口。会议期间，博生吉创始人、董事长兼

2024年11月14日至17日，国际细胞与免疫治疗（CTI）大会在中国杭州盛大举行，汇聚了全球细胞治疗和免疫治疗领域的顶尖专家、学者和行业领袖。此次大会不仅是一个学术交流的平台，更是一个展示最新科研成果、推动领域发展的重要窗口。会议期间，博生吉创始人、董事长兼CEO杨林博士接受《肿瘤瞭望-血液时讯》采访，就现货型CAR-γδT细胞疗法在恶性血液肿瘤治疗中的应用前景、与传统CAR-T疗法的比较、临床试验进展以及未来发展方向等关键问题，进行了深入的探讨和分享。现整理成文，以飨读者。

Q1

请问目前现货型CAR-γδT细胞疗法在恶性血液肿瘤治疗中的目标是什么？它与传统CAR-T疗法相比有哪些优势？

杨林博士：我们期望现货型CAR-γδT细胞疗法在恶性血液肿瘤治疗中临床疗效可以媲美于目前自体CAR-T细胞在血液肿瘤上的疗效，并充分发挥其真正亲民的价格优势，从而实现广泛的患者可及性。

与传统CAR-T疗法相比，现货型CAR-γδT细胞疗法展现出多方面的优势。首先，在生产时间和成本方面，传统CAR - T疗法是个体化治疗，需要从患者自身提取T细胞，在体外进行基因工程改造和大量扩增，这个过程通常需要2 - 4周。而现货型CAR-γδT细胞疗法使用的是预先制备好的细胞产品，就像药品一样可以随时使用。这大大缩短了患者等待治疗的时间，对于病情危急的患者尤其重要。此外，传统CAR - T疗法由于个体化的细胞制备流程复杂，涉及多个复杂的细胞处理步骤和质量控制环节，导致其成本高昂。而现货型CAR-γδT细胞疗法可以通过大规模生产的方式，降低生产成本，有望使更多患者能够获得这种治疗。

其次，在肿瘤抗原识别多样性方面，γδT细胞识别抗原的方式与αβT细胞（传统CAR - T疗法主要利用的细胞）不同。γδT细胞不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的抗原递呈机制来识别肿瘤抗原，也因此表现出极低的GvHD（移植物抗宿主病）风险。与此同时，γδT细胞高表达天然细胞毒受体，因此能够识别多种肿瘤相关抗原，包括一些在传统CAR - T疗法中难以靶向的抗原。这种特性使得CAR - γδT细胞疗法能够应对肿瘤细胞表面抗原的动态变化和异质性，更有效地清除肿瘤细胞。

此外，针对肿瘤归巢特性，γδT细胞，尤其是Vδ1T细胞，是组织天生驻留的淋巴细胞，具有主动归巢到肿瘤组织的能力。它们可以通过识别肿瘤微环境中一些趋化因子和黏附分子，从而定向迁移至肿瘤部位。例如，肿瘤细胞和肿瘤相关细胞会分泌趋化因子如CXCL9、CXCL10等，γδT细胞表面的相应受体（如CXCR3）能够识别这些趋化因子，引导γδT细胞向肿瘤组织浸润。这种归巢特性使得γδT细胞能够主动地寻找肿瘤细胞，就像“追踪导弹”一样精准地定位到肿瘤组织所在位置。

最后，在安全性方面，传统CAR - T疗法可能会出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等不良反应。虽然现货型CAR - γδT细胞疗法也可能会出现一些不良反应，但在已经观察到的临床试验研究中显示其CRS的严重程度相对较低。这可能是因为γδT细胞的免疫调节特性，在发挥抗肿瘤作用的同时，对免疫系统的过度激活有一定的抑制作用，从而提高了治疗的安全性。

Q2

CAR-γδT细胞疗法在临床应用中的安全性和有效性如何？可否分享一下，目前有哪些正在进行或已完成的关键临床试验？这些结果将对未来的临床应用有何启示？

杨林博士：目前CAR-γδT细胞疗法已有不少临床试验在开展。大部分临床试验是基于Vδ2T细胞开展的临床研究，其临床安全性得到了较好的证明，但临床疗效的表现比较复杂，在部分临床试验中初步展现出一定的疗效以及较好的疾病控制率。而基于Vδ1T细胞的CAR-γδT细胞的临床试验开展得还比较少，这主要受制于CMC工艺的开发相较于Vδ2T细胞来讲更具挑战。目前只有美国Adicet Bio公司靶向CD20的通用型CAR-Vδ1T细胞疗法（ADI-001）的临床试验数据在国际会议上进行了系统报道，其疗效表现如下：

01、较高的早期响应率

在2022年ASH会议上，ADI-001针对B细胞淋巴瘤的治疗展现出了较高的客观缓解率（ORR），达到78%；完全缓解率（CR）也为78%。这意味着大部分患者在接受治疗后，肿瘤得到了明显的控制或完全消失，表现出与自体CAR-T不相上下的临床响应率。该临床试验纳入了多名商业化CD19-CAR-T治疗后复发的患者，这些患者在接受ADI-001治疗后，均取得了100%的完全缓解，这显示出该疗法对于既往经过其他CAR-T治疗后复发的患者仍然能展现出较好的治疗效果，为这类难治性患者提供了新的治疗选择。

02、一定的持续缓解潜力

作为一款通用现货型细胞药物，在达到完全缓解的患者中，令人惊喜的是这些患者体内可以观察到在回输ADI-001 六个月后仍可以检测到CAR的存在，展现出一定的持续缓解能力，提示该疗法有可能为部分患者带来较为持久的治疗效果。

03、面临的挑战

随着ADI-001临床研究的继续推进，该疗法的疗效持久性问题逐渐凸显。2023年6月28日公布的ADI-001Ⅰ期临床更新数据显示，在第6个月的随访时间点，全部剂量组的完全缓解率下降至16.7%，这意味着虽然早期有较好的临床应答，但随着时间的推移，大部分患者出现了疾病的进展，因此暴露出ADI-001疗效的持久性还有待进一步提高。究其原因，我个人认为ADI-001这款产品，没有针对通用现货型细胞治疗药物的最大挑战——HvGR（宿主抗移植物）进行相应的改进，可能是这款产品6个月的DOR结果不理想的主要因素。

我们博生吉医药的CAR-γδT产品和Adicet Bio一样，也是基于Vδ1T细胞进行的开发，但不同的是，我们并没有采用Adicet Bio公司的那种经典二代CAR结构，而是针对Vδ1T细胞特性，对CAR结构进行了针对性优化，显著增强了CAR-γδT细胞的持久性，在临床前的体内研究中，表现出优于自体CAR-T（CAR-αβT）的疗效、药物动力学，以及归巢能力。目前首款产品正在IND递交过程中，我们期待能够尽早进入临床，取得临床数据。

Q3

对于未来CAR-γδT细胞疗法的发展和应用，您有何期待和建议？

杨林博士：目前，通用型细胞产品面临的最大挑战是在患者体内的持久性不足，因为通用型产品通常来源于健康供体的T细胞，这些细胞在输注到患者体内后，可能会被患者的免疫系统识别为外来异物。患者体内的免疫系统会对这些外来的CAR - T细胞发起攻击，导致HvGR的发生。例如，患者体内残留的自然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞可能会识别通用型CAR -T细胞表面的非自身抗原，如人类白细胞抗原（HLA）等，进而引发免疫反应，影响CAR-T细胞在体内的存活和功能发挥。所以针对CAR-γδT产品，需要重点解决该问题。一方面要对CAR结构进行优化，增强其在体内的增殖能力；另一方面可以采取相应的基因编辑策略降低体内宿主细胞对其清除作用，从而增强其在体内的持久性。

此外，拓展CAR-γδT细胞疗法的适应症范围同样至关重要。目前CAR-γδT细胞疗法的研究主要集中在血液系统肿瘤，但γδT细胞具有独特的免疫监视和杀伤功能，尤其是Vδ1T细胞强大的主动归巢能力，使其在实体瘤和自身免疫病治疗方面也具有潜在的应用价值，甚至是更加理想的实体瘤和自身免疫病治疗新策略。我们相信在不远的将来，一定能看到越来越多的CAR-γδT细胞疗法在临床研究中不断取得突破。

来源：肿瘤瞭望