摘要：随着寿命的延长，衰老已成为科学研究的热点问题之一。大脑作为人体最复杂的器官，其衰老过程直接关系到认知能力、记忆力以及行为功能的退化。然而，大脑衰老并非简单的均质化过程，而是体现在不同脑区和细胞类型中的复杂变化。尽管近年来关于衰老的研究取得了一定进展，但对大脑这

引言

随着寿命的延长，衰老已成为科学研究的热点问题之一。大脑作为人体最复杂的器官，其衰老过程直接关系到认知能力、记忆力以及行为功能的退化。然而，大脑衰老并非简单的均质化过程，而是体现在不同脑区和细胞类型中的复杂变化。尽管近年来关于衰老的研究取得了一定进展，但对大脑这一多细胞系统中具体细胞类型如何随年龄变化的了解仍然较为有限。

1月1日Nature的研究报道“Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice”，利用单细胞RNA测序技术（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）对小鼠大脑进行全面解析，揭示了健康衰老过程中细胞类型特异性的转录组学特征。研究团队通过采集年轻（2个月大）和老年（18个月大）小鼠的脑组织样本，覆盖前脑、中脑和后脑的多个区域，生成了迄今为止覆盖范围最广、分辨率最高的衰老相关单细胞转录组数据集。该数据集中包含约120万高质量的单细胞转录组，细致划分出847个细胞群落，并发现了与衰老密切相关的细胞群和差异基因表达特征。

研究表明，不同类型的细胞对衰老的敏感性存在显著差异。例如，神经元的结构和功能相关基因表达普遍下降，而免疫功能、抗原呈递和炎症反应相关基因在某些免疫细胞和血管细胞中则显著上调。特别值得注意的是，研究发现下丘脑第三脑室周围的特定细胞类型，如室管膜细胞和神经元，对衰老尤为敏感。这些细胞不仅表现出神经功能的下降，还伴随显著的免疫反应增强，提示该区域可能是大脑衰老的关键“枢纽”。

该研究不仅为我们理解大脑衰老的复杂性提供了全新的视角，还为进一步探索衰老与疾病之间的关系奠定了坚实基础。通过揭示细胞类型特异性的衰老特征，研究为开发延缓衰老或治疗与衰老相关疾病的新方法提供了宝贵线索。

大脑衰老的隐秘旅程：从细胞到分子

人类大脑的复杂性让人惊叹，但正因为其复杂性，大脑也成了衰老研究中最难解的谜题之一。衰老是一种不可避免的生物过程，但它的表现形式远非单一或简单。与心脏或骨骼等其他器官相比，大脑的衰老更像是一个多层次的协奏曲——从分子水平的基因表达变化，到细胞水平的功能衰退，再到脑区整体的行为退化，处处都充满着难以预测的变化和相互影响。

研究人员已经知道，衰老的大脑不仅仅是结构上的退化，还伴随着功能上的全面调整。例如，大脑中成千上万种细胞类型以各自独特的方式应对年龄增长：一些细胞显现出显著的抗衰老能力，而另一些则迅速衰退。特别是在细胞与细胞的协作中，神经元、胶质细胞、血管细胞及免疫细胞共同构建的微环境复杂且动态，每一个细胞群体的变化都可能对整体产生连锁反应。

然而，传统研究方法难以捕捉这些精细的变化。为了解决这个难题，近年来，单细胞RNA测序技术成为解锁衰老之谜的关键。这一技术可以精确到单个细胞，探测基因表达的细微变化，从而使研究人员能够直接观察到不同脑区和细胞类型的老化轨迹。例如，在小鼠大脑中，不同细胞类型的老化速度和方式存在显著差异，甚至在同一区域内，一些细胞群会比其他群体更早受到影响。

衰老的大脑不仅是一个“功能退化”的代名词，更是一个逐渐失衡的动态生态系统。这种失衡不仅体现在细胞的数量和功能的变化，还体现在基因表达模式的紊乱。探索这些复杂机制不仅有助于理解衰老过程，更可能揭示衰老与疾病之间的桥梁，为未来健康老龄化的实现提供新思路。

突破：单细胞RNA测序解码小鼠大脑衰老密码

单细胞RNA测序技术（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）为研究复杂生物系统提供了前所未有的工具。而该研究巧妙地利用这一技术，构建了迄今为止最全面的小鼠大脑衰老单细胞转录组数据库，揭示了大脑衰老过程中隐藏的分子密码。

研究团队对年轻（2个月大）和老年（18个月大）小鼠的脑组织进行广泛采样，涵盖前脑、中脑和后脑的16个主要区域，涉及约35%的大脑灰质体积。通过高分辨率的单细胞测序，最终获得约120万高质量单细胞转录组，这一数据量在同类研究中遥遥领先。研究进一步对这些数据进行精细分析，标记出172种细胞亚类，847个细胞群体，并揭示了14个与衰老显著相关的细胞群。

值得一提的是，研究中不仅分析了神经元，还深入探讨了胶质细胞、血管细胞及免疫细胞的衰老轨迹，为全面了解脑细胞的衰老特性提供了坚实基础。此外，团队创新性地结合空间转录组学技术（spatial transcriptomics），在特定脑区验证了发现的细胞类型特异性基因变化。这种技术的结合，使得衰老过程中基因表达的空间分布得以直观呈现，揭示了许多被传统研究忽视的稀有细胞群。

该研究的创新之处还在于其系统性分析方法。通过多种计算模型，研究精确量化了细胞类型的差异表达基因（differentially expressed genes, DEGs）数量及其功能意义。这些方法不但验证了数据的可靠性，还为不同脑区和细胞类型的老化特性提供了新的解释框架。

这一突破性的研究不仅为理解小鼠大脑衰老提供了全景视图，更为人类大脑的健康老龄化研究奠定了宝贵的理论基础。

年轻（2个月大）和老年（18个月大）小鼠大脑单细胞转录组学分析的多层次信息，涵盖了解剖区域、数据生成流程、细胞注释层级以及年龄相关基因表达差异（age-DE genes）的全面结果（Credit:Nature）

解剖区域示意图（a）

图a以颜色标注了研究中覆盖的16个主要大脑区域，分别归属于六大脑结构，包括皮层（isocortex）、海马（hippocampal formation, HPF）、下丘脑（hypothalamus, HY）、大脑核团（cerebral nuclei, CNU）、中脑（midbrain）和后脑（hindbrain）。这些区域的选择基于其对衰老和相关疾病的敏感性，覆盖了约35%的大脑灰质体积。

文库生成和细胞注释流程示意图（b）

图b概述了单细胞RNA测序数据的生成和注释流程，包括组织解剖、细胞分离、文库构建、数据分析及注释。研究结合了Allen Mouse Brain Common Coordinate Framework (CCFv3) 提供的参考图谱，并使用ABC-WMB细胞分类标准进行注释。

细胞注释层级图（c）

图c展示了基于ABC-WMB图谱的细胞注释层级，从最广泛的细胞类别（cell class）到更细化的亚类（subclass）和细胞群落（cluster），层层递进。

衰老易感细胞类型的分析策略（d）

图d总结了用于识别衰老易感细胞类型的分析策略，结合了差异表达基因（age-DE genes）的数量和细胞群落的富集情况。

单细胞转录组的UMAP表示图（e）

图e使用UMAP（统一流形近似和投影）方法可视化了所有单细胞转录组，按细胞类别、主要脑结构和年龄分类着色，展示了不同细胞类型在空间上的分布特征。

年龄差异基因数量的总结（f）

图f展示了每种神经元亚类和非神经元超级类型（supertype）中年龄相关差异基因的数量，并通过柱状图进一步细分了不同脑结构、年龄和性别的基因表达特征。

年龄差异基因与Augur AUC得分的关系（g）

图g分析了年龄差异基因数量与Augur预测得分之间的关系，并通过线性模型验证其一致性，展示了细胞类型在年龄相关基因变化中的敏感性。

年龄差异基因的分布直方图（h）

图h总结了每个年龄相关差异基因在不同细胞类型中的显著性分布。结果表明，大多数age-DE基因在少数细胞类型中具有特异性表达，而只有少数基因在广泛的细胞类型中变化显著。

衰老的“钟声”：发现细胞类型特异性的基因表达变化

衰老在不同细胞类型中敲响的“钟声”节奏各异，每一种细胞都用其特有的方式响应时间的侵袭。在该研究中，研究人员利用单细胞RNA测序，精准刻画了小鼠大脑中神经元与非神经元细胞对衰老的不同反应，揭示了复杂而独特的基因表达变化。

首先，神经元作为信息传递的核心，其功能性基因表达在衰老中普遍下降。无论是调控突触结构的基因，还是与信号传递相关的关键分子，都显示出显著的表达下调。这种趋势不仅限于一种神经元类型，而是广泛存在于皮层、下丘脑等区域的多个神经元亚型中，表明神经系统功能整体退化的风险。

相比之下，非神经元细胞的变化更具多样性和区域性。研究发现，胶质细胞如星形胶质细胞和少突胶质细胞在衰老过程中出现基因表达的双重变化：一方面与神经元协作的功能性基因减少；另一方面，免疫相关基因和炎症反应基因的表达显著增强。尤其是在下丘脑第三脑室周围的室管膜细胞和特殊神经元，这些细胞不仅表现出功能衰退，还展现了强烈的免疫激活特征。

免疫细胞对衰老的反应尤为显著。研究揭示，衰老会引发小胶质细胞中炎症基因如Ccl3和Ccl4的高表达，同时伴随着抗原呈递相关基因的活跃。这些变化可能是炎症反应增强的主要驱动因素，为神经退行性疾病提供了可能的触发机制。

值得注意的是，不同细胞类型的衰老特征不仅体现在基因表达的变化数量上，还表现在变化方向和生物功能的差异。这种细胞类型特异性的变化说明，大脑衰老并非简单的整体退化，而是一场多层次、多细胞类型共同参与的动态调整。

第三脑室：下丘脑的“衰老热点”

在小鼠大脑中，下丘脑的第三脑室（third ventricle, V3）周围被发现是衰老过程中尤为敏感的区域，这里汇聚了多种细胞类型的显著变化，俨然成为一座“衰老热点”。该研究揭示，第三脑室附近的室管膜细胞（ependymal cells）、室管膜-星形胶质细胞混合亚型（astro-ependymal cells）、神经元以及特殊的单突起细胞如室管膜细胞（tanycytes），都展现了独特的老化轨迹。

首先，室管膜细胞的基因表达呈现出高度的变化，尤其是与免疫反应和炎症相关的基因如 Ifit1 和 Oasl2 显著上调。这些基因属于干扰素响应通路的一部分，可能与衰老过程中局部的免疫激活密切相关。同时，与神经发生和细胞修复相关的基因如 Ccnd2 和 Ctnna2 显著下调，这表明这些细胞可能逐渐丧失了修复和适应能力。

紧邻室管膜的特殊神经元和单突起细胞（tanycytes）也被发现对衰老尤为敏感。研究指出，这些细胞的功能性基因表达下降，与能量稳态调控相关的关键基因如 Pomc 和 Npy 明显减弱，而免疫相关基因如 H2-K1 表现活跃。此类变化表明，第三脑室可能在衰老过程中逐渐失去调节代谢和能量平衡的能力，同时成为免疫反应的活跃区域。

有趣的是，这些细胞类型的衰老模式并非完全独立。研究发现，第三脑室区域的不同细胞类型通过复杂的信号网络相互作用，衰老带来的一个显著特征是神经功能的下降与免疫反应增强的“此消彼长”。这种现象可能是大脑整体稳态逐渐失衡的缩影。

从神经元到免疫细胞：衰老过程中的协奏曲

衰老并非单一细胞类型的孤立事件，而是一个细胞间协同作用的动态过程。研究揭示，神经元功能的下降和免疫反应的增强是衰老过程中两种核心现象，它们在细胞水平和分子机制上紧密交织，形成一场复杂的“协奏曲”。

首先，神经元在衰老中的功能性退化表现为与突触结构和信号传递相关基因的表达显著减少。例如，与突触可塑性密切相关的基因 Syn1 和 Syp 在多个神经元亚型中普遍下调，这直接影响了神经元之间的信号传递效率。同时，研究发现，神经元的基因表达模式中，能量代谢相关的基因，如 ATP1a3，也有所下降，这可能进一步削弱神经元的活跃性和适应性。

与之形成鲜明对比的是，免疫细胞的活动性在衰老过程中显著增强。小胶质细胞（microglia）是大脑中的主要免疫细胞，其基因表达显示出强烈的炎症特征，例如 Ccl3 和 Ccl4 的表达显著上调，伴随抗原呈递相关基因如 H2-Ab1 的活跃。这些基因的变化表明，随着年龄增长，小胶质细胞可能从静息状态转变为激活状态，从而加剧了炎症反应。

更重要的是，神经元与免疫细胞之间的相互作用是这种“协奏曲”的关键部分。神经元功能的衰退会改变其释放的信号分子（如ATP和谷氨酸），这些变化会刺激小胶质细胞进入激活状态，进一步放大炎症反应。同时，免疫细胞分泌的促炎因子（如IL-6和TNF-α）也会对神经元的结构和功能产生负面影响，从而形成一个恶性循环。

这种神经元与免疫细胞之间的“此消彼长”揭示了衰老大脑中复杂的相互作用网络。

从大脑到全身：衰老的系统性影响

衰老的大脑不仅仅局限于自身的功能退化，其细胞和分子变化还可能对全身健康产生深远影响。大脑是人体的“指挥中心”，从能量代谢到免疫调控，从情绪管理到内分泌调节，它的每一次“失衡”都可能在全身引发连锁反应。研究揭示，脑部细胞类型特异性的老化模式可能是理解这些系统性影响的关键。

首先，下丘脑作为维持全身稳态的核心区域，其衰老对全身的代谢和内分泌功能影响尤为显著。第三脑室周围的神经元和胶质细胞在衰老过程中基因表达显著改变，其中与能量平衡相关的基因如 Pomc 和 Npy 的表达下降可能导致代谢紊乱和体重调节异常。同时，室管膜细胞和单突起细胞（tanycytes）的功能衰退可能削弱血脑屏障的完整性，使外周炎症因子更容易进入大脑，进一步加剧全身性炎症。

此外，大脑免疫细胞（如小胶质细胞）的炎症激活在衰老中尤为突出。这些细胞在衰老过程中分泌大量促炎因子（如IL-6、TNF-α），不仅在局部引发神经炎症，还可能通过血脑屏障扩散到外周循环，诱发系统性炎症反应（inflammaging）。这种慢性炎症状态与多种老年疾病，包括心血管疾病、代谢综合征和免疫功能减退密切相关。

更深远的是，脑细胞的基因表达变化还可能通过神经-免疫轴影响外周器官的健康。例如，研究表明，下丘脑神经元功能的减弱会影响肾上腺和甲状腺激素的分泌平衡，从而扰乱全身的代谢节律。同时，大脑中的神经递质变化可能通过迷走神经影响肠道微生物群的组成，进一步影响消化和免疫功能。

从大脑到全身，衰老体现的是一个整体性、动态化的过程。该研究不仅让我们认识到脑部细胞衰老对全身健康的复杂影响，还强调了维护大脑健康的重要性。

未解之谜：衰老与疾病之间的微妙联系

衰老是许多疾病的最大风险因子，但衰老如何具体影响疾病的发生和发展，仍是未解之谜。通过揭示细胞类型特异性的基因表达变化，该研究为探索衰老与神经退行性疾病、代谢障碍以及免疫相关疾病之间的联系提供了全新的视角。

首先，研究发现，衰老引发的神经元基因表达下降与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的病理特征存在共性。例如，与突触结构和功能相关的基因（如 Syn1 和 Dlg4）在衰老过程中下调，这种变化与阿尔茨海默病患者大脑中突触损失的现象高度吻合。此外，下丘脑第三脑室区域神经元的能量调控基因（如 Pomc 和 Npy）表达减少，可能与代谢相关疾病（如2型糖尿病和肥胖）的发病机制存在潜在关联。

胶质细胞尤其是小胶质细胞的炎症激活是另一重要线索。在衰老过程中，小胶质细胞表现出显著的促炎基因表达上调，如 Ccl3 和 H2-Ab1，同时伴随抗原呈递功能的增强。这些特性与帕金森病和多发性硬化症等神经炎症性疾病的发病机制相似。此外，室管膜细胞和单突起细胞（tanycytes）的基因表达变化，如免疫基因 Ifit1 和 Oasl2 的上调，可能进一步放大了下丘脑区域的炎症反应，这为理解神经炎症如何扩展到全脑甚至全身提供了线索。

值得注意的是，该研究还指出，衰老相关的基因表达变化在脑内不同细胞间并非孤立存在。例如，神经元功能下降可能激活邻近的小胶质细胞，而小胶质细胞释放的促炎因子则可能反过来加速神经元退化。这种细胞间的相互作用可能是神经退行性疾病快速恶化的驱动力。

未来的方向：延缓大脑衰老的新可能性

延缓大脑衰老是科学界与医学界追求的目标，而这项研究提供了实现这一目标的新思路。通过揭示细胞类型特异性的衰老轨迹与基因表达变化，这项研究为开发针对性策略延缓衰老提供了科学依据，并为健康老龄化的实现打开了新的大门。

首先，研究指出神经元和非神经元细胞在衰老过程中表现出不同的变化模式。例如，神经元的突触功能和信号传递相关基因表达下降是其功能退化的主要特征。针对这一发现，未来的干预策略可以着眼于恢复突触可塑性或保护神经元结构完整性。利用基因疗法恢复 Syn1 和 Dlg4 等突触功能相关基因的表达，或者通过药物调控神经递质传递，可能成为延缓认知退化的重要方法。

非神经元细胞中，尤其是小胶质细胞的炎症激活提供了另一方向的启发。这些免疫细胞在衰老过程中表现出显著的促炎基因上调，如 Ccl3 和 Ccl4。抑制小胶质细胞的过度活化或调控其炎症信号通路，可能有效减少神经炎症的累积效应。例如，靶向干扰 H2-Ab1 所在的抗原呈递通路，可能缓解神经炎症对神经元的持续性损害。

此外，研究发现下丘脑第三脑室的特定细胞类型，如室管膜细胞和单突起细胞，在调节能量代谢与免疫功能中起关键作用。通过增强这些细胞的再生能力或优化其功能表现，可能为全身代谢稳态和健康老龄化带来益处。靶向修复与神经发生相关的基因 Ccnd2 或 Pomc，可能恢复这些细胞的关键功能，从而延缓大脑与全身的老化。

更重要的是，这项研究强调了细胞间相互作用在衰老中的重要性。调节细胞间信号传递、减轻炎症的系统性影响，可能是实现整体性延缓大脑衰老的关键策略。通过这一全新的视角，未来的研究和技术创新将进一步推动针对大脑衰老的精准干预措施，为实现长寿且健康的老龄化提供可能。

参考文献

Jin, K., Yao, Z., van Velthoven, C.T.J. et al. Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08350-8

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