摘要：压力与认知之间错综复杂的相互作用是神经内分泌调节的一个基本方面，对各种大脑功能，特别是学习和记忆都有影响[1]。这种关系的核心是下丘脑-垂体-肾上腺轴，它也是人体适应和应对环境挑战的重要途径。糖皮质激素是下丘脑-垂体-肾上腺轴激活的最终产物，长期以来一直被认为
撰文：陈星星，苏崇淋，曾燕
压力与认知之间错综复杂的相互作用是神经内分泌调节的一个基本方面，对各种大脑功能，特别是学习和记忆都有影响[1]。这种关系的核心是下丘脑-垂体-肾上腺轴，它也是人体适应和应对环境挑战的重要途径。糖皮质激素是下丘脑-垂体-肾上腺轴激活的最终产物，长期以来一直被认为对人体系统具有普遍影响，包括对认知过程中的调节作用[2]。糖皮质激素受体是一种核受体转录因子，是糖皮质激素在大脑中发挥作用的主要介质。糖皮质激素受体在下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈机制中起着重要作用，也在调节认知平衡和神经可塑性方面发挥着关键作用[3]。糖皮质激素受体的基因组和非基因组作用有助于塑造认知神经过程。然而，糖皮质激素受体在下丘脑-垂体-肾上腺轴和认知活动中的功能及其在认知障碍中的参与仍缺乏深入而全面的总结。
来自中国武汉科技大学陈星星研究团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Glucocorticoid receptor signaling in the brain and its involvement in cognitive function”的综述。文章概述了糖皮质激素受体在认知平衡和神经可塑性中的作用。糖皮质激素受体可通过谷氨酸神经传递、钙信号转导和激活脑源性神经营养因子介导的途径影响认知神经过程。中枢神经系统内的蛋白质相互作用会改变糖皮质激素受体的表达和活性，从而影响下丘脑-垂体-肾上腺轴和与压力相关的认知功能。阿尔茨海默病、衰老、抑郁、帕金森病、亨廷顿病、脑卒中和成瘾等与认知功能障碍有关的疾病，通常会出现下丘脑-垂体-肾上腺轴和糖皮质激素受体的失调。此次综述旨在全面概述糖皮质激素受体在下丘脑-垂体-肾上腺轴和认知活动中的功能及其在认知障碍中的参与，从而为如何针对糖皮质激素受体信号克服认知障碍相关疾病提供线索。
糖皮质激素对学习和记忆的影响取决于压力的持续时间和严重程度，呈倒U型剂量反应曲线。适度水平的糖皮质激素可增强认知功能，而过高的糖皮质激素水平或长期暴露于糖皮质激素则可能会导致有害影响。压力和糖皮质激素除会影响记忆获得和巩固过程外，还会影响记忆检索。有趣的是，临床试验发现施用糖皮质激素可缓解创伤后应激障碍和特定恐惧症患者的痛苦[4, 5]。在对大鼠进行轻度或中度强度的训练后立即给予皮质酮，可能会对记忆巩固和时间依赖性恐惧泛化产生不同的调节作用，而时间依赖性恐惧泛化与皮质酮将新记忆整合到新皮质网络中有关[6, 7]。压力诱导的糖皮质激素分泌会激活富含糖皮质激素受体的特定脑区，如海马、杏仁核和前额叶皮质，而这些区域对认知和记忆功能至关重要。糖皮质激素受体在认知平衡和神经可塑性方面具有重要作用，但高剂量糖皮质激素治疗后糖皮质激素受体饱和会削弱认知功能。如急性高浓度皮质酮和慢性压力会通过激活糖皮质激素受体破坏长时程电位，这是一种被广泛认为是学习和记忆过程基础的细胞机制[8]。而值得注意的是，暴露于轻度压力下，尤其是在学习过程中，糖皮质激素受体对突触可塑性、树突结构和记忆巩固有积极影响。活化的糖皮质激素受体会影响依赖海马的各种记忆的巩固。
一项利用Affymetrix基因芯片进行的调查显示，在大鼠海马切片中，糖皮质激素受体激活后基因表达的变化具有独特的时间模式。受糖皮质激素受体调节的基因与神经传递和突触可塑性过程有关[9]。记忆过程、神经可塑性和形态改变都需要传统的、依赖基因组的糖皮质激素受体激活途径。然而，糖皮质激素受体的许多作用是通过迅速的、不依赖基因组的途径促进的。糖皮质激素受体可通过基因组和非基因组机制调节谷氨酸释放、钙信号传导和脑源性神经营养因子信号通路，并以组织特异性的方式参与大脑认知功能的调节。
糖皮质激素受体调节谷氨酸递质的释放。作为中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，谷氨酸参与突触传递的调节，这对学习、记忆、认知和发育等广泛的大脑功能非常重要。谷氨酸通过其受体[如α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体]完成影响神经可塑性的突触传递。糖皮质激素对谷氨酸能系统的调控既包括快速、不依赖基因组的机制，也包括由糖皮质激素受体介导的持续基因组作用[10]。糖皮质激素可迅速增加前额叶皮质和海马突触前终端的谷氨酸释放需要糖皮质激素受体的快速非基因组效应[11-13]。这种效应会导致突触后神经元对突触前囊泡自发释放谷氨酸做出反应，从而迅速、可逆地增加突触后神经元的微型兴奋性突触后电流（mEPSC）的频率。然而，下丘脑切片中的室旁核神经内分泌细胞在皮质酮和地塞米松的作用下，通过涉及I型大麻素受体的逆行内源性大麻素信号传导，表现出微型兴奋性突触后电流频率降低；在条件敲除糖皮质激素受体后，快速抑制兴奋性谷氨酸传递的能力会减弱[14]。这些发现表明，糖皮质激素受体对不同脑区谷氨酸的快速释放具有不同的影响。此外，糖皮质激素受体介导的转录激活是谷氨酸神经传递所必需的。例如，在海马切片中短暂暴露100 nM皮质酮至少1h后，CA1神经元中由AMPA受体介导的微型兴奋性突触后电流的振幅（尽管不是频率）会显著增加[11]。这种延迟效应被高选择性的糖皮质激素受体激动剂所模拟，表明海马糖皮质激素受体的基因组机制明显介导了对微型兴奋性突触后电流振幅的影响。此外，糖皮质激素受体介导的转录调控可能是皮质酮在培养的海马神经元中诱导含GluR2的AMPA受体增加和横向扩散的关键[15]。同样，急性应激通过激活糖皮质激素受体在前额叶皮质产生的谷氨酸传递的持久增强与突触后NMDA和AMPA受体表面水平的升高密切相关，直接影响前额叶皮质回路，进而影响工作记忆能力[16]。
糖皮质激素受体调节钙信号。钙信号在包括神经传导在内的许多细胞过程中发挥着至关重要的作用。在海马CA1细胞中，突触功效受突触后钙离子流入增加的显著影响，钙离子流入可通过不同途径发生，如NMDA受体或电压依赖性钙通道（包括L型、N型、R型、P/Q型和T型）[17]。传统认为钙离子可通过NMDA受体流入诱导长时程电位。然而，高频刺激启动的长时程电位与电压依赖性钙通道有关[18]。某些钙通道的活性以及由此产生的电流对糖皮质激素的反应非常灵敏。皮质酮 的直接和短期影响（20 min内）会延长NMDA受体触发的大鼠海马神经元细胞内钙（[Ca2+]i）增加的持续时间[19]。这种影响不受细胞质糖皮质激素受体的特异性激动剂和拮抗剂以及环己亚胺（一种抑制蛋白质合成的物质）的影响。而且，与牛血清白蛋白共轭的皮质酮虽然不能穿透细胞膜，但也能产生类似的效果，这表明皮质酮的迅速作用归因于细胞膜表面糖皮质激素受体的非基因组机制[19]。糖皮质激素受体的基因组效应也有助于钙信号的调节。特别是，短暂的高剂量皮质酮暴露足以激活糖皮质激素受体，从而导致海马背侧CA1锥体神经元内L型钙电流振幅的增强，这归因于功能性钙通道的加倍[20]。这种延迟效应会持续一个多小时，需要糖皮质激素受体同源二聚体与DNA结合，从而导致随后的转录改变。Cavβ4辅助亚基可以帮助钙通道输送到质膜，它是糖皮质激素受体潜在的调控对象[20]。Cavβ4的上调会增强L型钙通道在膜表面的表达，从而扩大钙电流的幅度。值得注意的是，这种L型钙电流振幅的增加在皮质酮脉冲后的CA1背侧区域观察到，并没有在齿状回的颗粒细胞中复制，这强调了皮质酮影响的区域依赖性。尽管2个区域的神经元对皮质酮的转录反应相似，但颗粒细胞在蛋白质和功能水平上没有表现出相似的作用，表明糖皮质激素受体下游信号通路和细胞环境在决定皮质酮的整体影响方面起着关键作用[21]。
糖皮质激素受体调节脑源性神经营养因子招募的信号通路。脑源性神经营养因子对神经元的存活、分化和功能至关重要，是记忆过程和相关生理功能（包括突触形成和可塑性）的关键调节因子。脑源性神经营养因子信号主要通过酪氨酸激酶受体B（TrkB）产生，它存在于突触前和突触后部位，可调节神经递质的释放和突触后活动。脑源性神经营养因子与TrkB的高亲和力结合会触发细胞内与记忆和突触调节密不可分的信号级联。这些途径包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）、磷脂酶C-γ和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（又称Akt）。在压力可控的情况下，糖皮质激素受体对脑源性神经营养因子通路的招募对有效巩固记忆至关重要。然而，在长期压力下，过高的糖皮质激素水平会破坏脑源性神经营养因子信号传导[10]。在有利的情况下，糖皮质激素的分泌和糖皮质激素受体的激活会触发 脑源性神经营养因子-TrkB信号通路的分子级联。首先，糖皮质激素受体调节脑源性神经营养因子的水平。在糖皮质激素受体缺失的小鼠中，海马脑源性神经营养因子水平明显下调，而在糖皮质激素受体表达的小鼠中明显上调[22]。糖皮质激素受体可通过影响环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）的活性来调节脑源性神经营养因子的表达[23]。此外，糖皮质激素受体的激活加强了前脑源性神经营养因子向成熟的脑源性神经营养因子水解转化。成熟的脑源性神经营养因子浓度的增加有利于与TrkB受体结合，从而扩大下游信号通路[24]。其次，糖皮质激素受体与记忆过程所需的翻译后机制有关。阻断大鼠海马中的糖皮质激素受体可显著降低TrkB、ERK1/2、磷脂酶C-γ和Akt的磷酸化，这表明糖皮质激素受体在激活脑源性神经营养因子驱动的信号通路的上游发挥作用[25]。糖皮质激素受体还能控制CREB、钙调蛋白激酶IIα和Synapsin-1的磷酸化[25]。TrkB和下游信号蛋白的磷酸化取决于糖皮质激素受体介导的基因组和/或非基因组效应。在由 糖皮质激素 触发的恐惧条件反射的背景下，海马糖皮质激素受体的激活会诱导MAPK磷酸化，进而触发即时基因早期生长反应1（Egr-1，又称 Zif268）的表达。Egr-1的激活促进突触素Ia/Ib的上调和磷酸化，这一过程对巩固情境记忆至关重要[26, 27]。第三，糖皮质激素受体可通过表观遗传修饰控制脑源性神经营养因子/TrkB的下游信号传导。各种形式的心理压力会激活糖皮质激素受体，导致齿状回神经元中的组蛋白H3发生磷酸化和乙酰化的双重修饰，从而有助于巩固与压力相关的行为反应。特别是在急性应激反应后，糖皮质激素 通过糖皮质激素受体的作用，激活pERK1/2途径，从而导致组蛋白H3的丝氨酸10磷酸化和赖氨酸14 乙酰化，增强与神经可塑性相关的即刻早期基因（如c-Fos和Egr-1）的转录[28]。在此过程中，糖皮质激素受体通过非基因组方式影响ERK信号通路，导致齿状回神经元的表观遗传变化和基因表达改变。这些改变对与压力相关的行为反应有着持久的影响（图1）。
图1 糖皮质激素受体信号在认知功能中的作用（图源：Su et al., Neural Regen Res, 2025）
下丘脑-垂体-肾上腺轴与认知功能之间的相互作用证明了大脑对压力反应的复杂性。糖皮质激素受体作为这一动态过程中的关键节点，在压力对认知过程的适应性和不适应性结果中都扮演着重要的角色。陈星星等的综述提供的证据强调了糖皮质激素受体信号在调节神经传递、突触可塑性和神经保护方面的重要性，而这些过程是学习、记忆和整体认知能力的基础。在抑郁、帕金森病和成瘾等中常见糖皮质激素受体信号传导失调的现象，这也是造成这些疾病相关认知障碍的原因之一。此外，此次综述还对糖皮质激素受体信号在认知中的作用提供了一个全面的了解，为糖皮质激素受体靶向疗法在治疗和管理认知障碍方面提供了有力的支持。然而，要想在不破坏下丘脑-垂体-肾上腺轴基本功能的情况下利用其治疗潜力，需要对糖皮质激素受体激活的各种效应（有时是相反的效应）进行更细致入微的研究。总之，糖皮质激素受体是认知功能的关键调节因子，其信号通路为干预应激相关的神经认知障碍提供了很好的途径。未来的研究应继续揭示糖皮质激素受体在大脑中的复杂作用机制，从而开发出有针对性的有效治疗方法，恢复患者的认知功能，提高其生活质量。
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文献来源：Su C, Huang T, Zhang M, Zhang Y, Zeng Y, Chen X (2025) Glucocorticoid receptor signaling in the brain and its involvement in cognitive function. Neural Regen Res 20(9):2520-2537.
来源：中国神经再生研究杂志