重磅!司美格鲁肽最新心血管临床试验关键结果披露

摘要:胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)类药物——司美格鲁肽在心血管领域的两项Ⅲ期临床研究近期频传佳音,SOUL研究作为口服司美格鲁肽片的心血管结局试验(CVOT)明确了该药物在2型糖尿病合并心血管疾病和/或慢性肾脏病患者中的心血管获益,而STRIDE研究

胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)类药物——司美格鲁肽在心血管领域的两项Ⅲ期临床研究近期频传佳音,SOUL研究作为口服司美格鲁肽片的心血管结局试验(CVOT)明确了该药物在2型糖尿病合并心血管疾病和/或慢性肾脏病患者中的心血管获益,而STRIDE研究则首次验证了司美格鲁肽注射液1.0mg在2型糖尿病合并症状性外周动脉疾病患者中的功能获益。本刊特此为各位读者带来这2项研究的最新数据,以供广大同道学习交流。

一、SOUL研究——全球首个口服GLP-1RA类药物心血管结局优效性试验

研究设计

SOUL(Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL)是一项国际、多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的Ⅲ期CVOT研究,覆盖全球33个国家和地区的444个中心,于2019年6月至2021年3月期间,共纳入9650例2型糖尿病(T2D)合并心血管疾病(CVD)和/或慢性肾脏病(CKD)患者。所有患者在接受标准治疗的基础上,按1:1比例随机接受司美格鲁肽片14mg或安慰剂每日一次治疗。主要终点是从随机化到首次发生主要心血管不良事件(MACE,即心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中)的时间。次要终点包括:复合CKD终点、心血管死亡、复合外周动脉终点。该研究为事件驱动设计(至少1225个事件),持续时间长达3.5~5年(图1)[1]。

1.SOUL研究设计

注:CVD,心血管疾病,包括冠脉疾病、脑血管疾病、及症状性外周动脉疾病;CKD,慢性肾脏病,定义为eGFR<60ml/min/1.73m2;HbA1c,糖化血红蛋白;eGFR,估算肾小球滤过率;MACE,主要心血管不良事件;OD,每日一次;SoC,标准治疗(允许除GLP-1RA以外的所有降糖药物);MALE,主要不良肢体事件

基线特征

入组患者基线时的平均年龄为66.1岁、糖尿病病程为15.4年、体质指数为31.1kg/m2,糖化血红蛋白(HbA1c)为8.0%。合并症方面,所有患者均合并CVD或CKD,其中90.7%合并高血压并至少使用一种降压药;约70.7%患有冠状动脉疾病(CAD),42.3%患有CKD,21.1%患有脑血管疾病,15.7%患有外周动脉疾病(PAD),23%患有心力衰竭(表1)[1]。

表1. SOUL研究患者基线特征

注:除非另有说明,否则数据均为平均值(标准差);BMI,体质指数;HbA1c,糖化血红蛋白;G,几何平均值;CoV,变异系数;IQR,四分位数间距;TC,总胆固醇;LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C,高密度脂蛋白胆固醇;TG,甘油三酯;hsCRP,超敏C反应蛋白;eGFR,估算肾小球滤过率;ESKD,终末期肾病;CVD,心血管疾病;CKD,慢性肾脏病,定义为eGFR[1]图2. SOUL研究基线降糖药物*使用情况

注:*,入组患者基线未使用过GLP-1RA类药物;胰岛素及其类似物包括长效胰岛素、短效胰岛素和预混胰岛素。GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂;SGLT2i,钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;DPP-4i,二肽基肽酶-4抑制剂;α-GI,α-葡萄糖苷酶抑制剂

此外,入组受试者在基线时大部分已接受了包括降压药物、降脂药、抗血小板药、抗凝剂等在内的标准心血管药物治疗(图3)[1]。

图3. SOUL研究基线心血管药物使用情况

注:利尿药包括噻嗪型/噻嗪样利尿剂和袢利尿剂;降脂药包括他汀类、依折麦布、PCSK-9抑制剂和贝特类;抗血小板药包括乙酰水杨酸、P2Y12抑制剂和其它;抗凝药包括DOAC和维生素K拮抗剂。ACEi,血管紧张素转换酶抑制剂;ARB,血管紧张素受体阻滞剂;ARNI,血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂;PCSK-9,前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型;P2Y12,嘌呤能受体;DOAC,直接口服抗凝剂

关键结果

2024年10月21日,SOUL研究关键结果重磅披露[2]:试验结束时,司美格鲁肽片较安慰剂显著降低T2D合并CVD和/或CKD患者的MACE风险达14%,具有统计学显著性和优效性,心血管获益由MACE三个组分(心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中)降低共同驱动;此外,司美格鲁肽片的安全性和耐受性良好,与既往试验一致。SOUL研究的完整结果预计于2025年发布(图4)。

图4. SOUL研究关键结果

二、STRIDE——首个专门研究GLP-1RA在PAD伴T2D患者中功能结局的试验

研究设计

STRIDE是一项为期52周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲb期临床试验,覆盖全球20个国家和地区的108个中心,旨在评估在标准治疗基础上加用司美格鲁肽1.0mg每周一次皮下注射对成年T2D合并症状性PAD患者的疗效。

研究共纳入792例T2D患者,确诊PAD伴随轻度间歇性跛行(Fontaine IIa期)且无坡度跑步机试验无痛步行距离>200米、恒载跑步机测试中的最大步行距离(MWD)≤600米、踝肱指数(ABI)≤0.90或趾肱指数(TBI)≤0.70。主要研究终点为在恒载跑步机上的MWD自基线的变化,次要终点包括无痛步行距离变化及PAD特异的健康相关患者报告结局变化等(图5)。

5. STRIDE研究设计

注:*司美格鲁肽注射液从起始剂量0.25mg/周开始剂量递增,每4周剂量加倍,直至达到试验维持剂量1.0mg;恒定速度和坡度(3.2km/h,12%)跑步机试验。ABI,踝肱指数;PAD,外周动脉疾病;s.c.,皮下注射;SoC,标准治疗;TBI,趾肱指数;T2D,2型糖尿病

基线特征

入组患者基线时平均年龄67岁,糖尿病病程13.3年,HbA1c为7.3%,体重均值84.2kg,体质指数为29.6kg/m2。危险因素方面,当前吸烟者占25.6%,87.9%患者在基线时合并高血压,42.7%合并冠状动脉心脏疾病(CHD)。所有患者在基线时存在步行功能受损,中位无痛步行距离为114米,MWD为186米[5]。

关键结果

2024年11月6日,STRIDE研究关键结果重磅披露[6]:T2D合并症状性PAD患者中,与安慰剂相比,司美格鲁肽1.0mg治疗52周显著改善患者的MWD达13%(恒定速度3.2km/h,恒定坡度12%),平均MWD增加40米,具有统计学差异和优效性;其中,司美格鲁肽1.0mg组患者的最大步行距离增加21%(基线中位值为185米),而安慰剂组仅增加8%(基线中位值为186米);此外,司美格鲁肽1.0mg的安全性和耐受性良好,与既往试验一致。该研究的完整结果预计于2025年发布(图6)。

6. STRIDE研究关键结果

三、结语

从SUSTAIN 6[7]、FLOW[8]到SOUL[2],从注射到口服,在不同疾病背景的T2D人群中均证实了司美格鲁肽分子的心血管/肾脏获益,显著降低了T2D患者的心肾结局风险;而STRIDE研究[6]明确了在标准治疗基础上加用司美格鲁肽注射液1.0mg可改善T2D伴症状性PAD患者的最大步行距离,为司美格鲁肽的临床应用提供了全新视角与实践参考。这些探索性心血管试验对于改善T2D患者的结局与生活质量,完善司美格鲁肽在心血管-肾脏-代谢综合征管理中的循证证据链,都具有重要的参考价值。

我国糖尿病患病人数已居世界之首,CVD是T2D患者死亡的首要原因[9,10]。CAPTURE研究[11]显示中国T2D患者中CVD的患病率为33.9%,其中动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)占94.9%,包括冠心病、脑血管疾病、颈动脉疾病和PAD等。

SUSTAIN 6研究[7]证实司美格鲁肽注射制剂(0.5mg与1.0mg)可显著降低T2D合并CVD和/或CV高风险患者的3P-MACE风险达26%。首个GLP-1RA口服制剂司美格鲁肽片上市前CVOT研究——PIONEER 6[12]证实,对于T2D合并CVD/CV高风险患者,司美格鲁肽片具有心血管安全性。2024年司美格鲁肽片在我国获批后,其心血管获益就一直备受领域内同仁的期待。

SOUL研究[2]进一步证实,对于合并CVD和/或CKD的T2D患者,在标准治疗基础上,司美格鲁肽片14mg可显著降低3P-MACE风险达14%,并由三个组分共同驱动。此外,SOUL研究[1]纳入了不同地域、种族、性别的九千多例受试者,在广泛的人群基础上验证了司美格鲁肽片的心血管获益。作为首个口服GLP-1RA类药物,期待司美格鲁肽片为T2D患者提供更多治疗选择。

T2D是PAD的主要危险因素之一,约30%的PAD患者合并T2D[4]。目前不同临床实践指南对T2D患者PAD的治疗建议基本一致,均建议进行标准心血管预防(生活方式干预、降压、调脂、降糖、抗栓治疗等),以降低MACE和主要肢体不良事件(MALE)的发生风险[13]。但降糖药物的PAD获益研究证据此前尚属空白。

司美格鲁肽已在SUSTAIN 6[7]、FLOW[8]和SOUL[1]等多项结局试验中开始逐步探索PAD相关事件作为次要终点的获益,如外周动脉血运重建、主要肢体不良事件、急性或慢性肢体缺血住院治疗等。STRIDE是目前首个且唯一(截至2024年11月)专门研究GLP-1RA类药物对T2D患者症状性PAD改善效果的临床试验,该研究证实司美格鲁肽注射液1.0mg可改善受试者的最大步行距离达13%,有效改善轻度间歇性跛行的T2D患者生活质量。

期待未来SOUL和STRIDE研究的完整结果正式发布,揭示更多司美格鲁肽的心血管获益循证证据。

参考文献

[1] McGuire DK, Busui RP, Deanfield J, et al. Effects of oral semaglutide on cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease: Design and baseline characteristics of SOUL, a randomized trial[J]. Diabetes Obes Metab. 2023 Jul;25(7):1932-1941.

[2] https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=171480.

[3] Novo Nordisk A/S. NCT04560998. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04560998 (accessed August 2024)

[4] H Sillesen, E S Debus, R B B Enggaard, et al. Effects of semaglutide on functional capacity in patients with type 2 diabetes and peripheral arterial disease: rationale and design of the STRIDE trial[J]. Eur Heart J 2021;42(Supplement_1):ehab724.2027

[5] Bonaca MP, Catarig AM, Hansen Y, et al. Design and Baseline Characteristics of the STRIDE Trial: evaluating Semaglutide in People with Symptomatic Peripheral Artery Disease and Type 2 Diabetes[J]. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2024 Oct 18:pvae071.

[6] https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=171974

[7] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.

[8] Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):109-121.

[9] Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes[J]. Diabetologia. 2001 Sep;44 Suppl 2:S14-21.

[10] ADA. Standards of Medical Care in diabetes—2020[J]. Diabetes Care. 2020; 43(S1):S1-S212.

[11] Hong T, Yan Z, Li L, et al. The Prevalence of Cardiovascular Disease in Adults with Type 2 Diabetes in China: Results from the Cross-Sectional CAPTURE Study[J]. Diabetes Ther. 2022 May;13(5):969-981.

[12] Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851.

[13] Mahé G, Aboyans V, Cosson E, et al. Challenges and opportunities in the management of type 2 diabetes in patients with lower extremity peripheral artery disease: a tailored diagnosis and treatment review[J]. Cardiovasc Diabetol. 2024 Jun 26;23(1):220.

编辑:中国医学论坛报 梅文秀

来源:壹生

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