摘要：唐嘉麟, 王一帆, 邓晓桦, 等. FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病中信号通路的研究进展[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(5): 475-480. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.05.015.
中国心血管杂志
2025
Chinese Journal of Cardiovascular Medicine本刊为北大《中文核心期刊要目总览》2023年版入编期刊、科技期刊世界影响力指数（WJCI）报告2024收录期刊、中国科技核心期刊、武大（RCCSE）核心期刊，欢迎来稿！
FUNDC1介导的线粒体自噬
在肥胖性心肌病中
信号通路的研究进展
Research progress on signaling pathway of FUNDC1-mediated mitophagy in obesity cardiomyopathy
唐嘉麟 王一帆 邓晓桦 唐树耿 郭中州 谭迎
作者单位：510515 广州，南方医科大学第一临床医学院；510280 广州，南方医科大学珠江医院药学部；510515 广州，南方医科大学南方医院重症医学科
通信作者：郭中州，电子信箱：932863394@qq.com；谭迎，电子信箱：tanying1115@163.com
引用本文：
唐嘉麟, 王一帆, 邓晓桦, 等. FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病中信号通路的研究进展[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(5): 475-480. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.05.015.
近年来，全球心力衰竭的患病率持续上升，并被认为与超重和肥胖的患病率迅速增加相关。为此，流行病学、临床和实验证据支持存在一种称为"肥胖性心肌病"的独特疾病，其独立于高血压、冠心病和其他心脏病[1]。自20世纪80年代以来，全球超重和肥胖人数持续稳步增加，肥胖症正迅速成为一种影响全球人民健康的流行病。在对成年人的超重和肥胖进行分类时，通常会使用体质指数(body mass index，BMI)作为评估指标，其数值等于体重(kg)除以身高(m)的平方，单位为kg/m2。根据当前指南，世界卫生组织(WHO)和美国疾病控制与预防中心(CDC)认为，健康的BMI范围为18.5～24.9 kg/m2222，则被归类为严重肥胖或病态肥胖[2]。据报道，已有一些研究将异常线粒体自噬与肥胖性心肌病联系起来[3]。线粒体自噬对维持线粒体质量控制具有积极意义，其机制在于选择性地去除损伤或功能紊乱的线粒体[4-5]。国内学者Wu等[6]认为，线粒体外膜蛋白含FUN14域蛋白1(FUN14 domain containing 1，FUNDC1)作为一种新的线粒体自噬受体，其缺失会导致线粒体自噬受体缺陷和线粒体质量控制失衡从而导致代谢紊乱。因此，本文旨在探究FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病的发生和发展过程中所起的关键作用，为深入研究肥胖性心肌病的发病机制提供重要基础。01 肥胖性心肌病
1.1 定义与现状
肥胖性心肌病是一种慢性代谢性心脏病，由肥胖所致，其患者可能有高血压、胰岛素抵抗、睡眠呼吸困难等症状，但其独立于冠心病、高血压和糖尿病等，是以心肌细胞病变为主的疾病，主要表现为不同程度的心室肥厚、左心室舒张功能障碍和心脏泵血能力下降。深入细胞和亚细胞层面，由于肥胖性心肌病患者存在胰岛素抵抗，心肌组织代谢发生变化，促进线粒体功能紊乱导致心肌细胞损伤甚至死亡。同时，由于胰岛素抵抗带来的高胰岛素血症和慢性高血糖，引起心脏中的心肌细胞肥大、凋亡、纤维化，导致心室肥厚和心脏泵血功能降低。此外，这类患者通常存在线粒体功能障碍，主要是由于过量的脂质堆积超过线粒体处理能力，并且活性氧的大量生成无法被及时处理也影响线粒体的正常功能，这些异常进一步导致心肌组织出现代谢紊乱和局部炎症损伤，加速心室重构进程。研究人员利用超声心动图、磁共振成像和放射性核素等检查手段发现，肥胖患者左心室结构和功能紊乱，如向心性重构和舒张功能受损。一般而言，长期肥胖与心脏重构有着密不可分的联系，大量研究证实，长期肥胖将导致左心室心肌细胞肥大、心脏纤维化加剧以及舒张功能障碍，并最终发展成明显的心力衰竭。目前，对于肥胖性心肌病尚无有针对性的治疗药物和方法，但改善饮食和生活习惯可能有利于肥胖患者的健康。
1.2 发病机制
1.2.1 胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是指胰岛素靶细胞对胰岛素的反应能力下降，或在整个机体代谢水平上，胰岛素降低血糖的作用受损[7]。大量数据表明，肥胖导致各种组织处于长期炎症状态，特别是脂肪组织。而机体在长期炎症状态下，通过多种途径调节代谢，使机体发生胰岛素抵抗[8]。心脏是一个对胰岛素非常敏感的器官，胰岛素的绝对不足或相对不足都会导致心脏利用葡萄糖的障碍。而肥胖患者的主要特征之一就是胰岛素抵抗，发生胰岛素抵抗将会导致心脏中葡萄糖和脂肪代谢异常，具体表现为葡萄糖、游离脂肪酸和三酰甘油在循环中水平的升高，但心脏摄取和氧化葡萄糖降低，脂肪酸的氧化增加。而上述代谢变化将导致心肌细胞中基因表达的变化，并进一步导致心脏重构和心功能下降，通常表现出左心室重构和心肌收缩功能障碍[9]。1.2.2 线粒体功能障碍
线粒体功能障碍包括线粒体三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)生成障碍、线粒体自噬障碍、线粒体动力学紊乱和氧自由基累积。在肥胖性心肌病中由于胰岛素抵抗，心肌细胞线粒体利用葡萄糖能力下降，导致细胞更多地依靠脂肪酸氧化来供能。而大量利用游离脂肪酸则导致线粒体耗氧量增加和线粒体解偶联。这些变化使得ATP生成减少、心脏效率降低，由此导致的收缩功能缺陷对于心血管健康构成重大威胁[10]。大量活性氧自由基和强氧化离子会导致线粒体老化或损伤，这部分线粒体会被细胞通过选择性的自噬清除，这种方式被称为线粒体自噬[4]。近年研究发现，线粒体自噬的发生与失衡与心血管疾病的发生有着密切关系，特别是其中由FUNDC1介导的线粒体自噬稳态在肥胖性心肌病中发挥着重要的保护作用[11]。Ren等[12]通过降低线粒体自噬相关蛋白FUNDC1的表达诱导小鼠心肌细胞线粒体内钙稳态失常，进而加重小鼠肥胖性心肌病的表现，表明线粒体自噬在肥胖性心肌病的发生发展中起着关键性作用。02 FUNDC1与线粒体自噬
2.1 FUNDC1的结构与功能
FUNDC1是一种介导线粒体自噬的特异性受体蛋白，位于哺乳动物线粒体外膜，由155个氨基酸组成，分子大小约17 kD。FUNDC1含有3个高疏水性的α-螺旋伸缩跨膜域，其C端暴露于膜外空间，N端暴露于细胞质，含有50个氨基酸。FUNDC1的N端包含一个典型序列(Y18-E19-V20-L21)，该序列被命名为微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)相互作用区(LC3-interacting region，LIR)。研究显示，该区域能与LC3相互结合，进而促进线粒体自噬。LC3为哺乳动物自噬相关蛋白8(autophagy-related gene 8，Atg8)同源物质，是自噬小体形成过程中的重要角色。实验表明，通过对LIR进行点突变或敲除，可减弱或完全破坏FUNDC1介导线粒体自噬的功能，这一结果提示FUNDC1介导的线粒体自噬对其自身与LC3的相互作用具有高度依赖性[13-14]2.2 FUNDC1介导的线粒体自噬
线粒体自噬对维持线粒体稳态具有积极意义，其机制在于选择性地去除损伤或功能紊乱的线粒体，从而进行线粒体的量控和质控[4]。FUNDC1作为线粒体自噬的特异性受体分子，选择性地对缺氧/线粒体氧化磷酸化解偶联剂羰基氰4-(三氟甲氧基)苯腙[carbonyl cyanide p-(tri-fluromethoxy) phenyl-hydrazone，FCCP]处理作出反应从而介导线粒体自噬。在生理状态下，FUNDC1的LIR序列在13号位丝氨酸(serine 13，Ser13)和18号位酪氨酸(tyrosine 18，Tyr18)处被磷酸化，分别由酪蛋白激酶2(casein kinase 2，CK2)和肉瘤基因(sarcoma gene，Src)激酶完成。该磷酸化过程使FUNDC1与LC3的相互作用关系弱化因而抑制线粒体自噬；在缺氧或FCCP处理情况下，FUNDC1的LIR序列在Ser13和Ser17位点分别被去磷酸化和磷酸化，分别由磷酸甘油变位酶5(phosphoglycerate mutase family member 5，PGAM5)和Unc-51样激酶(unc-51 like kinase，ULK1)完成，该过程强化了FUNDC1与LC3的相互作用关系，促进线粒体自噬。2.3 FUNDC1介导的线粒体自噬的磷酸化/去磷酸化调控
近年研究发现，翻译后修饰，如蛋白质磷酸化，有调控线粒体分裂过程的作用。在哺乳动物系统中，FUNDC1的磷酸化被发现可阻止FUNDC1的LIR与LC3的相互作用[15]。LC3优先与去磷酸化的FUNDC1结合，使两者间的共定位和相互作用增强[14]。因此，FUNDC1的磷酸化/去磷酸化对调控线粒体自噬起着关键作用。2.3.1 磷酸化调控
(1)Src与Tyr18：Src激酶是一种酪氨酸激酶，在细胞的成长、分裂、迁移和各类生存信号通路中发挥关键作用[16]。光谱分析显示，Tyr18是FUNDC1的LIR序列中的潜在磷酸化位点，其磷酸化水平经缺氧处理后可降低[14]。Src激酶能够磷酸化FUNDC1中的Tyr18，这一过程依赖于Src激酶的酪氨酸酶活性的促进，从而提高了Tyr18的磷酸化水平。在生理状态下，Src激酶活化，FUNDC1与LC3-Ⅱ疏水端的相互作用因Tyr18的磷酸化而被阻断，进而阻碍线粒体自噬[17]；在缺氧条件下，Src激酶失活，FUNDC1与LC3-Ⅱ疏水端的相互作用因Tyr18被去磷酸化而得到强化，进而激活线粒体自噬。(2)CK2与Ser13：CK2是一种普遍存在且高度保守的Ser/Thr激酶[18]。对FUNDC1的序列对比预测显示，Ser13高度保守，是一个被酸性氨基酸包围的CK2的一个签名基序，即Ser13及其周围的序列符合CK2底物的特征模板[18-19]。研究显示，Hela细胞在经CK2抑制剂TBBt(Tetrabromobenzotriazole)处理后，其FUNDC1发生变化，具体表现为Ser13的磷酸化水平降低。此外，在对CK2亚基进行免疫缺失分析中发现，与对照组的Hela细胞裂解液相比，内源性CK2亚基缺失的Hela细胞裂解液磷酸化FUNDC1的功能出现明显下降。上述结果可显示CK2是磷酸化Ser13的激酶[15]。FUNDC1与LC3-Ⅱ中Arg10的相互作用因Ser13被磷酸化而被抑制，从而抑制线粒体自噬[17]Tyr18与Ser13均为FUNDC1受到磷酸化修饰的位点，两者的磷酸化共同调控FUNDC1介导的线粒体自噬[15]。非应激条件下，Src和CK2的高活性是保证其对线粒体自噬产生抑制作用的关键[14]。只有结合使用CK2抑制剂(TBBt)和Src抑制剂(PP2和SU666)时会导致线粒体蛋白降解与自噬小体包围线粒体。这些抑制剂的联合诱导依赖于FUNDC1的线粒体吞噬[15](3)ULK1与Ser17：ULK1是Atg1的同源蛋白，并且是哺乳动物细胞中的主要自噬调节剂[20]。FUNDC1被认为可能是ULK1的转接器，并作为ULK1的线粒体定位底物，允许其指导功能障碍的线粒体周围的吞噬细胞重新合成。在缺氧和FCCP处理时，ULK1水平上调并易位至受损线粒体中，与其底物FUNDC1相互作用，并在Ser17处磷酸化FUNDC1[21]。实验证实，FUNDC1与LC3之间的相互作用因Ser17的磷酸化而增强。同时，结构分析指出，在LC3B Lys49和FUNDC1中被磷酸化的Ser17的磷酸基团之间形成了额外的氢键[17]，故而FUNDC1-LC3的亲和力更得以强化，该过程促进线粒体自噬。然而，若FUNDC1中存在ULK1结合缺陷突变体，则会阻碍ULK1向线粒体的转位，从而抑制线粒体自噬[21]。2.3.2 去磷酸化调控
PGAM5与Ser13：PGAM5是一种线粒体定位的Ser/Thr磷酸酶，在多重线粒体稳态调控过程中起到重要作用[22]。PGAM5具有两种可选择的剪接异构体：长型(PGAM5L)和短型(PGAM5S)，其中PGAM5L可能是FUNDC1去磷酸化的主要磷酸酶。研究发现，经缺氧或FCCP处理后，FUNDC1-LC3的结合亲和力可因Ser13被PGAM5去磷酸化而强化，从而促进线粒体自噬。进一步研究表明，将PGAM5敲除或引入含有FUNDC1的Ser13和LIR的细胞非渗透性磷酸化肽后，该作用被消除。该研究揭示了PGAM5/FUNDC1-LC3在线粒体自噬中的重要作用。由于FUNDC1的可逆磷酸化这一特质，CK2可再次磷酸化已被PGAM5去磷酸化的Ser13，从而达到抑制PGAM5/FUNDC1介导的线粒体自噬的效果。综上所述，PGAM5与CK2之间形成了相互协调的关系，共同构成了调控FUNDC1介导的线粒体自噬的环路[15]。其他研究指出，B淋巴细胞瘤-2基因编码蛋白1(B-cell lymphoma-2 like protein 1，BCL2L1)/BCL-2相关的基因BCL-XL(BCL-xL)蛋白的BH3模块能够有效抑制PGAM5的活性，阻断Ser13的去磷酸化，从而抑制FUNDC1介导的线粒体自噬。在正常生理条件下，FUNDC1在Ser13处的去磷酸化被抑制，这是由BH3对PGAM5的抑制作用所致，进而导致线粒体自噬被抑制；而在缺氧条件下，BCL2L1被分解，这直接导致BH3-PGAM5的相互作用的削弱，FUNDC1在Ser13的去磷酸化因PGAM5的释放和激活而得以促进，进而介导线粒体自噬。综合分析，BCL2L1/PGAM5/FUNDC1调节通路在维持细胞正常代谢和调节线粒体自噬中扮演着重要的角色[23]。此外，PGAM5负调节与线粒体维持相关的PTEN诱导激酶1(PTEN-induced putative kinase 1，PINK1)途径，作用于PINK1和Parkin之间，或独立于PINK1下游的Parkin起作用，这表明PGAM5/FUNDC1途径与PINK1-Parkin途径之间存在协同效应[24]。在肥胖人群中，高脂饮食会导致线粒体中有毒脂肪酸的累积和脂肪氧化的比例增加，由此引发活性氧的积累，在这两者共同作用下导致线粒体受损，引发线粒体自噬。而线粒体自噬不足或过度都会加重由高脂饮食诱发的心脏病。研究表明，在高脂饮食喂养下的正常小鼠模型，可以观察到由Parkin机制介导的依赖Atg7的线粒体自噬在心脏中被激活，而在高脂饮食喂养的Atg7敲除小鼠中则诱发心脏收缩功能障碍[25-26]。这些结果表明，在高脂饮食期间，依赖Atg7的线粒体自噬有保护心脏、防止心肌肥厚和收缩舒张功能不全的作用。而另一项研究表明，不同形式的线粒体自噬在不同的时间保护心脏：Atg7-、LC3-和Parkin-依赖性线粒体自噬在肥胖性心肌病的初始发展阶段起到防护作用，而Ulk1-Rab9-依赖性线粒体自噬在肥胖性心肌病的慢性期起到更加明显的作用。具体表现为在高脂饮食喂养6～8周后Atg7-依赖性线粒体自噬达到峰值，而Ulk1-Rab9-依赖性线粒体自噬在高脂饮食喂养20周时仍能检测到Rab9的上调和Rab9与Ulk1、Rip1和Drp1相互作用介导的线粒体自噬活动[3]此外，线粒体自噬与胰岛素抵抗也相互影响，线粒体是糖脂代谢的中心，糖与脂肪代谢紊乱会影响到线粒体功能结构的变化。而线粒体自噬中的多条信号通路作为上游通路，影响到胰岛素抵抗的发生发展。研究表明，活性氧诱导的线粒体去极化是线粒体自噬通路PINK1/Parkin的上游激活物[27]。因此，线粒体功能失调可上调线粒体自噬，从而增加受损线粒体的清除，增强线粒体功能。其结果是胰岛素下游通路增强，胰岛素抵抗症状改善。而胰岛素抵抗是肥胖性心肌病中的关键一环，改善胰岛素抵抗症状对抑制肥胖性心肌病的发展有着重要意义。上述研究表明，线粒体自噬在肥胖所致的心肌病变中有重要意义，可能会是未来治疗这类疾病的一个新方向，所以对于其具体通路研究也必须提上日程。而近年来发现，FUNDC1作为调控线粒体自噬的靶点对由高脂饮食导致的肥胖、胰岛素抵抗所引发的心脏病的发生、发展和调节起着关键作用。04 FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病中作用机制
研究表明，线粒体自噬在肥胖性心肌病的发病过程中起到关键作用，大量证据显示肥胖性心肌病患者的心肌细胞中存在线粒体自噬异常[11-12]。作为调控线粒体自噬的靶点，FUNDC1参与多重通路并介导线粒体自噬，进而可能参与肥胖性心肌病的发病机制。下述多重信号通路或为肥胖性心肌病的研究与防治提供思路。4.1 FBXL2/FUNDC1/IP3R3介导的线粒体自噬
FBXL2是一种人SKP1/cullin/F-box蛋白(SCF)泛素连接酶复合物，能够与肌醇1，4，5-三磷酸受体3型(inositol 1，4，5-trisphosphate receptors，IP3R3)结合[28]。而IP3R3是内质网Ca2＋调节蛋白，其降解的减少会导致线粒体Ca2＋超载。而FUNDC1与FBXL2的相互作用，不仅可以稳定FBXL2，还能促进IP3R3降解，防止Ca2＋超载和线粒体损伤[12]。而肥胖可能导致FUNDC1缺失，使得IP3R3降解减少，线粒体Ca2＋超载等；由此引起心肌结构和功能的改变，包括心肌肥厚等并伴有细胞内Ca2＋的紊乱[28-29]，最终导致肥胖性心肌病。FBXL2与FUNDC1的相互作用通过IP3R3途径完成对线粒体Ca2＋稳态和线粒体完整性的调节，能够在高脂饮食导致的肥胖中保持心脏稳态[12]。这些发现支持通过FBXL2-FUNDC1/IP3R3介导的线粒体自噬在肥胖患者心脏功能障碍，如肥胖性心肌病等的治疗中找到新的思路。但仍需要进一步的研究明确FBXL2-FUNDC1与IP3R3在线粒体Ca2＋调控中更为细致的机制。4.2 BCL2L1/PGAM5/FUNDC1介导的线粒体自噬
BCL2L1是BCL2家族的成员，而BCL2家族蛋白控制线粒体凋亡和饥饿诱导的自噬[30]。PGAM5是定位于线粒体的一种Ser/Thr磷酸酶。研究表明，FUNDC1-LC3的结合亲和力可由于Ser13被PGAM5去磷酸化而强化，进而促进线粒体自噬[15]。Wu等[23]的实验结果表明，FUNDC1在Ser13处的去磷酸化因BCL2L1的BH3对PGAM5的抑制作用而被阻止，进而阻碍线粒体自噬。虽然目前还没有相关的研究显示BCL2L1/PGAM5/FUNDC1/Mitophagy信号轴在肥胖性心肌病中的作用，但与BCL-2相关的基因BCL-XL(BCL-xL)在冠心病中细胞凋亡和自噬的分子机制及其相互作用已有相关报道[31]。表明BCL2在心肌细胞中有所表达，不难预测BCL2L1/PGAM5/FUNDC1/Mitophagy信号轴是研究肥胖性心肌病的一个新思路，且能够为探究新的治疗方法带来新的想法。4.3 AMPKα1/ULK1/FUNDC1介导的线粒体自噬
AMP活化的蛋白质激酶α1(AMP-activated protein kinase α1，AMPKα1)是不可缺少的线粒体自噬诱导因子，在能量生成减少的情况下，AMP水平上升并促进AMPKα1磷酸化，ULK1因其Ser317和Ser777被AMPKα1磷酸化而被直接激活。FUNDC1的Ser17随机被活化后易位至受损线粒体中的ULK1磷酸化，该过程是FUNDC1依赖性线粒体自噬所必需的[22, 32]。
已有相关研究表明，抗糖尿病药物恩格列净(empagliflozin)可通过激活AMPKα1/ULK1/FUNDC1/Mitophagy信号轴来保持线粒体功能并减轻心脏微血管缺血再灌注损伤[33]。而有关AMPKα1/ULK1/FUNDC1/Mitophagy信号轴对肥胖性心肌病的作用目前还未明确，但仍可看出该信号轴在研究肥胖性心肌病治疗方面的巨大潜力。
4.4 mTORC1/ULK1/FUNDC1介导的线粒体自噬
雷帕霉素靶蛋白复合物1(mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1)可感知和响应细胞内外营养物质水平的波动，包括氨基酸和细胞能量。据报道，针灸和电针刺激诱导的mTORC1表达已被初步证实[34]。而mTORC1可通过磷酸化和抑制ULK1来抑制FUNDC1介导的线粒体自噬，这在受损线粒体的选择性自噬中发挥重要作用[35]。在Xiao等[36]的研究中也表明，通过mTORC1/ULK1/FUNDC1/Mitophagy信号轴可有效调节线粒体自噬和减少心肌细胞死亡，并抑制心肌缺血再灌注损伤的发生。同样的，mTORC1/ULK1/FUNDC1/Mitophagy与肥胖性心肌病的关系并未明确，通过研究该信号轴可能存在的用于治疗肥胖性心肌病的靶点，为相关治疗的进步带来了前景。
4.5 Irisin/FUNDC1介导的线粒体自噬
鸢尾素(Irisin)是一种由Ⅲ型纤连蛋白结构域包含蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，FNDC5)降解得到的多肽激素，属于肌因子的一种，而肌因子受体广泛存在于肌肉、心脏、肝脏、脂肪、胰腺、骨骼、免疫细胞和脑细胞中。受体的位置表明肌因子具有多种功能，如调节线粒体能量、葡萄糖代谢、脂肪酸氧化和脂肪褐变等[37]。相关研究表明，鸢尾素对在脂多糖刺激的H9c2心肌细胞中通过与FUNDC1相关的线粒体吞噬来消除线粒体的功能障碍、氧化应激和凋亡[38]。这表明了鸢尾素可通过与FUNDC1的作用调节线粒体稳态。据报道，鸢尾素在肥胖和血管炎症之间起到了媒介作用[39]；而缺乏FUNDC1会导致线粒体自噬的受损，进而加重由肥胖导致的炎症反应和代谢紊乱[6]，结合二者可以猜测Irisin/FUNDC1/Mitophagy信号轴可能在肥胖性心肌病出现异常，使线粒体稳态失调、心肌细胞损伤。但该信号轴更为细致的机制并未被研究，对此的深入研究可能为肥胖性心肌病患者的治疗带来新的曙光(图1)。
GLUT4：葡萄糖转运蛋白4；FUNDC1：线粒体外膜蛋白含FUN14域蛋白1；Mitophagy：线粒体自噬；CK2：酪蛋白激酶2；Src：肉瘤基因；ULK1：Unc-51样激酶；Ser13：13号位丝氨酸；Tyr18：18号位酪氨酸；Ser17：17号位丝氨酸；PGAM5：磷酸甘油变位酶5；FBXL2：人SKP1/cullin/F-box蛋白(SCF)泛素连接酶复合物；IP3R3：肌醇1，4，5-三磷酸受体3型；BCL2L1：B淋巴细胞瘤-2基因编码蛋白1；AMPKα1：AMP活化的蛋白质激酶α1；mTORC1：雷帕霉素靶蛋白复合物1；Irisin：鸢尾素
图1 FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病中的作用
05
小结
大量实验表明，FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病发生发展过程中起重要保护作用。肥胖性心肌病的发展过程中，肥胖患者会逐渐产生胰岛素抵抗和线粒体功能障碍，从而加剧心功能障碍。研究证实，FUNDC1介导的线粒体自噬的磷酸化和去磷酸化具有不完全相同的调控作用。在生理状况下，Tyr18和Ser13分别与Src和CK2磷酸化结合，该磷酸化过程在功能上抑制FUNDC1介导的线粒体自噬；而在缺氧或FCCP处理情况下，FUNDC1在Ser13和Ser17处分别被PGAM5去磷酸化和被ULK1磷酸化，该过程促进线粒体自噬。FUNDC1信号轴在肥胖性心肌病中也具有非常重要的作用。FBXL2与FUNDC1通过IP3R3途径完成对线粒体的调节，减少线粒体在高脂饮食下对细胞的损伤。BCL2在心肌细胞中有所表达，能够调节线粒体凋亡和自噬，AMPKα1/ULK1/FUNDC1/Mitophagy信号轴和mTORC1/ULK1/FUNDC1/Mitophagy信号轴可有效调节线粒体自噬和减少心肌细胞死亡，并抑制心肌缺血再灌注损伤的发生。Irisin/FUNDC1/Mitophagy信号轴中，鸢尾素可能作为中间介质激活FUNDC1通路，进而起到调节线粒体稳态、减轻心肌损伤的目的。可见，深入研究FUNDC1介导的线粒体自噬在肥胖性心肌病中的相关机制，不仅有助于我们更好地理解FUNDC1对肥胖性心肌病的保护作用和阐述肥胖性心肌病的发病机制，同时也为肥胖性心肌病的防治提供了新的思路和潜在的药物靶点。然而，目前关于各信号轴调节线粒体的详细作用机制仍有许多未明之处，需要大量研究加以明确。
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来源：中国心血管杂志