摘要：通过诱导分化相关基因的重新表达，有可能将癌细胞恢复到非恶性状态，这种癌症逆转已经被提议作为一种新的治疗策略，并且在一些癌症中，比如急性髓系白血病、乳腺癌和肝细胞癌中，已经发现了癌细胞的分化或转分化可以诱导癌症逆转。

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癌细胞也不是天生就是癌细胞的。

通过诱导分化相关基因的重新表达，有可能将癌细胞恢复到非恶性状态，这种癌症逆转已经被提议作为一种新的治疗策略，并且在一些癌症中，比如急性髓系白血病、乳腺癌和肝细胞癌中，已经发现了癌细胞的分化或转分化可以诱导癌症逆转。

实现这种癌症逆转需要识别和分辨细胞分化的主要调节因子。在之前的研究中，有科学家提出根据布尔网络的动态特性，构建基因调控网络结构（GRN）。

为了应对复杂的基因调控，来自韩国科学技术院的研究团队提出了单细胞布尔网络推理和控制的计算框架（BENEIN），并将BENEIN应用于人类肠道单细胞转录组数据，发现了将肠癌细胞逆转的方法。

分析结果显示，MYB、HDAC2和FOXA2是肠细胞分化的主要调节因子，抑制这些调节因子可以诱导癌细胞向正常细胞分化，将结直肠癌细胞恢复为正常样肠细胞，实现癌细胞逆转。

研究发表在Advanced Science杂志上。

研究利用BENEIN分析了来自健康人类结肠和直肠样本的单细胞转录组数据（包括4252个正在分化的肠细胞），最终构建了由13个转录因子和46个相互作用组成的可执行布尔GRN模型。

经过分析鉴定，研究人员确定了MYB、HDAC2和FOXA2是控制肠细胞分化的最佳靶点基因，三者具有显著的协同作用。对这些靶点进行联合抑制，可以有效诱导肠道干细胞分化为具有特定功能的完全分化的肠细胞，并且显著影响肠道干细胞功能。

BENEIN示意图

计算机模拟数据分析表明，MYB、HDAC2和FOXA2作为肠细胞分化的主要调节因子，与结肠癌细胞的恶性特征密切相关。敲除单一靶点，均可促进结肠癌细胞分化，降低结肠癌恶性程度。基于计算机模拟分析，研究人员对结直肠癌细胞进行了体外实验，并测量了癌细胞增殖率。

敲低主要调节因子可以抑制癌细胞增殖

实验结果显示，在HT-29、HCT-116和CACO-2人结直肠癌细胞系中，与单一敲低相比，同时敲低MYB、HDAC2和FOXA2可以显著降低癌细胞的增殖率，使3种结直肠癌细胞恢复为类似于肠细胞的正常样分化状态。在裸鼠模型中，同时敲低MYB、HDAC2和FOXA2可以使肿瘤的体积和重量显著减小。

转录组分析显示，被逆转的癌细胞表现出类似于正常结直肠组织的转录组数据，正常结直肠基因特征得分相应增加，蛋白质水平分析也说明逆转的癌细胞表现出正常结直肠特征，结肠细胞标志物KRT19、KRT20和VDR在逆转癌细胞中增加。

敲低主要调节因子诱导癌细胞逆转

进一步分析癌细胞发生逆转的机制，可以看到主要调控因子被抑制后，与细胞增殖和癌症进展相关的MYC通路，以及肠细胞分化和癌变相关的WNT通路活性被显著抑制，从而减弱癌细胞的恶性特征，促进其向正常肠细胞转变。

研究人员还尝试了将MYB、HDAC2和FOXA2过表达，发现并不会诱导更多细胞癌变或癌细胞增殖。

总的来说，研究提出了一个计算框架BENEIN，用于识别细胞分化的主要调节因子。将BENEIN应用于肠道细胞，确定了可以逆转结直肠癌细胞的主要调节因子。研究为基于细胞分化的治疗策略开辟了一条新途径。

参考文献：

Gong JR, Lee CK, Kim HM, et al. Control of Cellular Differentiation Trajectories for Cancer Reversion. Adv Sci (Weinh). Published online December 11, 2024. doi:10.1002/advs.202402132

本文作者丨王雪宁

来源：幽兰说科学