【综述】慢性阻塞性肺疾病骨骼肌功能障碍的机制及康复干预研究进展

摘要：引用本文:吴璐璐, 何薇, 林范杰, 等. 慢性阻塞性肺疾病骨骼肌功能障碍的机制及康复干预研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(12): 1163-1169. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240624-003

引用本文:吴璐璐, 何薇, 林范杰, 等. 慢性阻塞性肺疾病骨骼肌功能障碍的机制及康复干预研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(12): 1163-1169. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240624-00358.

摘要

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）发病率、致死率高。骨骼肌功能障碍是影响慢阻肺患者预后的重要肺外并发症，其发病机制多种多样，早期诊断、早期干预有利于改善患者预后。肺康复是骨骼肌功能障碍最主要的干预方法。本文就慢阻肺骨骼肌功能障碍机制及康复策略最新进展进行简要综述。

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种以持续的、逐渐进展的气流受限为特点的慢性呼吸系统疾病［ 1 ］，致病率、致死率在全球范围均位于前列，给全球带来沉重的疾病和社会经济负担。慢阻肺主要症状为咳嗽、咳痰及呼吸困难，骨骼肌功能障碍是其常见肺外表现，表现为低肌肉质量、低肌肉力量、和（或）运动能力下降。骨骼肌功能障碍发病率较高，影响慢阻肺患者预后［ 2 , 3 ］。除戒烟、支气管扩张剂及抗氧化剂等常规治疗外，肺康复是慢阻肺骨骼肌功能障碍最主要的干预方法，其中最重要的是运动康复，其他包括神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）及营养补充等［ 2 ］。本文针对慢阻肺骨骼肌功能障碍的机制及康复干预策略研究进展进行综述。

一、流行病学及危害

慢阻肺骨骼肌功能障碍发病率较高，与疾病严重程度相关。Sepúlveda-Loyola等［ 3 ］的研究发现慢阻肺患者肌少症平均发病率为27.5%，如综合肌肉质量、力量和（或）运动能力考量则为15.5%，如仅考虑肌肉质量则为34%；GOLD Ⅲ/Ⅳ级患者比Ⅰ/Ⅱ级患者发病率更高；肌少症患者FEV11%pred）、健康相关生命质量（health-related quality of life，HRQoL）较低，呼吸困难更明显，简易体能状况量表（short physical performance battery，SPPB）、5 min坐站试验、握力、步速等评估显示运动能力及日常活动能力下降，BODE死亡风险增加。He等［ 4 ］的研究也显示慢阻肺患者肌少症的平均发病率为27%，男性（35%）较女性（28%）更高发，FEV1/FVC、6 min步行距离（6MWD）、呼吸困难指数（modified medical research council，mMRC）、BODE评分等方面均提示病情更严重。Attaway等［ 5 ］的研究中肌肉减少表型定义为至少符合以下一项：①非脂肪质量指数降低；②四肢骨骼肌指数降低；③握力减弱；④体重指数（BMI）、肌肉和脂肪质量降低；结果显示53.4%的慢阻肺患者存在肌肉减少表型，这些患者全因死亡风险升高30%，慢阻肺相关死亡风险升高70%。Silva等［ 6 ］的研究发现最大吸气肌肉力量（maximal inspiratory muscle strength，MIP）≤55 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）或最大呼气肌肉力量（maximal inspiratory muscle strength，MEP）≤80 cmH2O时慢阻肺患者死亡率升高。He等［ 7 ］的研究发现术前呼吸肌肉力量、股四头肌力量及运动能力评估等是慢阻肺合并肺癌患者术后出现并发症的高危险因素。总之，慢阻肺患者骨骼肌功能障碍发生率高，影响患者预后。

二、慢阻肺骨骼肌功能障碍发生机制及近年研究热点

吸烟、营养不良、衰老、缺乏运动、缺氧、药物如糖皮质激素、高碳酸血症等均可引起肌肉异常，糖尿病、骨质疏松、心血管疾病、焦虑抑郁等也可加重骨骼肌功能障碍［ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ］。具体的机制包括：①炎症反应、氧化应激等影响蛋白质代谢。NF-κB通路激活以及其他炎症因子的上调活化泛素蛋白酶体系统，促进肌纤维降解［ 14 ］，TNF-α也可抑制微管融合［ 15 ］，影响肌肉合成。氧化应激可以诱导细胞破坏和死亡，损伤肌源性分化，激活泛素蛋白酶体系统，干扰蛋白合成［ 16 , 17 , 18 ］；②线粒体功能异常影响肌肉耐力。慢阻肺下肢肌肉纤维可由慢收缩型（Ⅰ型）向快收缩型（Ⅱ型）转换［ 19 , 20 , 21 ］，线粒体含量减少，也有研究发现慢阻肺患者股四头肌线粒体代谢活力下降，呼吸第三阶段受损，自噬增加［ 22 , 23 , 24 ］；③营养减少及去神经化诱导肌肉萎缩。慢阻肺患者外周肌肉毛细血管密度减低，血管/纤维比例下降［ 25 ］。非脂肪质量指数降低者再神经化相关基因包括集聚蛋白、肌肉特异性激酶等的表达受到抑制，慢阻肺小鼠胫骨前肌神经肌肉接头减少［ 19 ］；④干细胞功能异常影响肌肉损伤修复。慢阻肺患者骨骼肌干细胞卫星细胞激活变慢，股四头肌卫星细胞凋亡，自噬异常增多［ 26 , 27 , 28 , 29 ］近年许多研究关注慢阻肺患者骨骼肌功能障碍时的神经肌肉支配异常。有研究发现慢阻肺患者合并肌少症时神经肌肉接头退化标志物血清集聚蛋白C末端片段水平升高［ 30 , 31 ］。Karim等［ 32 ］的研究也发现慢阻肺患者循环C末端片段22水平升高，脑源性神经营养因子、胶质细胞来源神经营养因子均降低，经过6个月肺康复治疗后均恢复正常。Qaisar等［ 33 ］的研究发现慢阻肺患者血浆神经微丝轻链升高，与握力、步速、SPPB负相关，神经微丝轻链诊断慢阻肺肌少症准确性较高。此外，也有较多研究关注骨骼肌组分。有研究发现慢阻肺患者骨骼肌密度降低，脂肪含量升高［ 34 ］。Kritikaki等［ 35 ］发现慢阻肺患者肌肉萎缩者股外侧肌细胞外基质蛋白的mRNA降低，但是蛋白水平未下降，提示慢阻肺骨骼肌中难降解的细胞外基质聚集，蛋白稳态失调。Chiles等［ 36 ］发现慢阻肺患者半数以上存在肌纤维比例失调，超半数患者存在异常肌纤维比例转录谱改变。再者，较多研究关注相关生物标志物。有研究发现慢阻肺患者胰岛素样生长因子（IGF）-1/-2的某些基因型与MIP和MEP降低存在相关性［ 37 ］。我们的研究发现小鼠使用烟草烟雾暴露24周诱导慢阻肺模型后存在明显的骨骼肌萎缩，股四头肌中血清反应因子表达下降，血清反应因子核转位减少，胞质堆积增多，其肌肉特异性靶基因Igf-1表达下调，STARS/RhoA信号通路参与该过程的调控［ 38 ］。全球较多大样本研究显示慢阻肺患者肺康复治疗可减少急性加重次数，降低死亡风险［ 39 , 40 , 41 , 42 ］。2024年GOLD指南［ 2 ］推荐所有存在相关症状的慢阻肺患者和/或急性加重风险高的患者进行肺康复治疗。2023年美国胸科协会（ATS）成人慢性呼吸系统疾病肺康复指南强推荐所有稳定期及急性加重入院的慢阻肺患者进行肺康复治疗，积极参与基于康复中心的肺康复或远程肺康复，可在专科医生指导下维持肺康复［ 43 ］ 1. 运动康复干预方案：运动康复包括呼吸肌肉训练［吸气肌训练（inspiratory muscle training，IMT）、呼气肌训练（exspiratory muscle training，EMT）］、上/下肢阻力训练、全身耐力训练等。运动为基础的肺康复可改善慢阻肺患者6MWD、圣乔治生活质量评分、Borg呼吸困难评分［ 44 ］。Bourbeau等［ 45 ］的研究中比较离心和向心踏车训练对于慢阻肺患者股四头肌肌力的影响，结果显示离心组患者肌力改善更明显，运动时呼吸困难及疲劳度较向心下降，而Valero-Breton等［ 46 ］的研究发现慢阻肺患者进行向心踏车训练可以增加胰岛素敏感性及静息时抗氧化物水平，减少运动产生的氧化应激。离心运动还是向心运动更适合慢阻肺患者肺康复，仍有待研究。Tsui等［ 47 ］的研究中慢阻肺患者在行走运动基础上进行胸廓动员训练，包括侧方拉伸、胸廓伸展、胸大肌拉伸及手法辅助胸椎关节松动等，3个月后治疗组MIP、MEP、胸廓扩张度及胸椎活动度均显著改善。Buran Cirak等［ 48 ］的研究中GOLD Ⅲ~Ⅳ级慢阻肺患者在IMT基础上增加手法治疗（MT），包括胸锁乳突肌和斜方肌肌筋膜放松、胸锁关节滑动等，12周治疗后两组患者MIP、MEP均显著改善，IMT+MT组MIP、MEP改善更显著，FEV11［ 49 ］的研究中慢阻肺患者进行3个月以行走为主的肺康复后体力活动水平及6MWD均显著改善。总而言之，运动康复可以改善慢阻肺患者骨骼肌肌力，增加肌肉质量及活动水平。2. 康复干预中的呼吸支持：慢阻肺患者康复过程中给予一定的呼吸支持是必要的。Lei等［ 50 ］的研究发现IMT、无创通气、IMT联合无创通气都可以显著改善慢阻肺患者运动耐力及生活质量，减轻呼吸困难，降低氧化应激水平，其中IMT联合无创通气较单一治疗效果更好。da Luz Goulart等［ 51 ］的研究发现相比单纯高强度训练，联合无创通气可以更好地改善慢阻肺合并心功能不全患者的呼吸肌肉血流及血管内皮功能。Neunhäuserer等［ 52 ］的研究发现慢阻肺患者进行耐力训练和阻力训练时额外给予氧疗可以促进股四头肌横截面积增长，增加心肺运动试验中的最大运动功率，运动过程中缺氧将影响肌肉质量增加。但也有研究提出运动中使用加压气囊限制肢体静脉回流可以通过短时间的局部缺血缺氧改变肌细胞代谢，激活卫星细胞功能，促进肌力及肌肉质量增长。在Lau等［ 53 ］的研究中，慢阻肺急性加重后的患者在有氧训练（行走）基础上进行短时间下肢血流限制等张伸膝阻力训练，结果显示血流限制等张伸膝阻力训练组与单纯阻力训练组治疗后患者肌力均显著增加，虽与单纯阻力训练组无组间差异，但血流限制等张伸膝阻力训练使患者SPPB显著改善。3. 康复干预的监管和反馈：运动康复的维持需要一定的反馈和监管。有研究发现康复训练12周慢阻肺患者心肺功能指标（峰值摄氧量、功率峰值）、肌肉力量及股四头肌横截面积增长等均明显优于对照组，停止康复10个月后仍能维持部分康复效果［ 54 , 55 ］，但也有研究认为肺康复的效果在治疗结束12个月内开始逐渐消失［ 56 , 57 ］。许多研究通过电话、生物反馈设备等帮助患者在社区继续康复［ 58 ］。一项研究中慢阻肺患者分为远程指导或自我管理跑步机训练组、常规治疗组，结果显示远程指导或自我管理跑步机训练均可以减少慢阻肺再入院率［ 59 ］。Rebelo等［ 60 ］的研究中已进行12周肺康复的稳定期慢阻肺患者继续参加社区康复计划，6个月后每日高强度体力活动时间、步数、肌肉力量、1 min坐站试验评分等均优于对照组。此外，有研究发现肺康复结合虚拟现实技术可以改善慢阻肺患者有氧运动能力及肺功能，减轻焦虑抑郁情绪，降低肺康复开展难度［ 61 ］。另有研究使用app为慢阻肺患者提供训练计划，6个月后治疗组步数增加，慢阻肺症状评分量表（CAT）评分下降，慢性呼吸疾病问卷评分及疲劳情况明显改善［ 62 ］。总之，目前已有许多方法促进慢阻肺患者保持康复习惯、维持康复效果。4. 慢阻肺-急性加重后的康复干预：慢阻肺-急性加重患者肺康复干预可降低再入院率，改善运动能力、生活质量、mMRC评分等［ 63 , 64 ］，但急性加重后何时开始肺康复仍存在争议。2017年澳大利亚和新西兰肺康复指南推荐慢阻肺-急性加重患者出院2周内开始肺康复［ 65 ］。一项系统性综述发现早期肺康复（自入院起4周之内开始）相比晚期肺康复（自入院起4周以上开始）可以减少住院时间和再入院率，改善HRQoL和步行距离［ 66 ］。郑则广团队的研究中慢阻肺-急性加重患者入院第2天即给予卧位康复操（空中踏车、桥式运动、拉伸起坐，郑氏卧位康复操）康复训练直至出院后9周，结果发现郑氏卧位康复操组CAT评分、6MWD、mMRC评分等显著优于对照组［ 67 ］。但另有一项研究中慢阻肺-急性加重患者住院48 h即开始为期6周的肺康复干预（有氧运动、阻力训练、神经肌肉电刺激），结果发现肺康复不能减少1年内再住院率或整体活动量［ 68 ］ 5. 重症患者的康复干预：一些肺功能较差、病情相对较重的患者难以耐受常规运动训练，经皮NMES是一种治疗选择。北京朝阳医院牵头的多中心前瞻性研究中，重度及以上慢阻肺患者（FEV111/FVC显著改善［ 69 ］。Acheche等［ 70 ］的研究发现慢阻肺患者在踏车耐力训练和上下肢肌肉阻力训练基础上联合下肢NMES治疗可以显著增加6MWD。此外，运动康复也可采取无器械方法进行。郑则广团队的研究中重度/极重度慢阻肺-急性加重出院患者在家中进行郑氏卧位康复操训练，通过电话远程监管及指导，在家中坚持训练者（91/157，57.96%）降低了1年内再住院率［ 71 ］ 6. 其他：充分的营养支持治疗可以增加慢阻肺营养不良患者全身体重，改善呼吸肌肉力量和HRQoL［ 72 ］。有研究在呼吸肌肉耐力训练及上肢肌肉训练基础上为慢阻肺患者补充鸡蛋蛋白，连续12周后患者肌肉质量显著改善［ 73 ］。除蛋白质外，适量的微量元素、脂质也是必须的［ 74 ］。此外，补充维生素E、维生素C、葡萄糖酸锌、硒代蛋氨酸等抗氧化剂可以改善慢阻肺患者氧化应激，改善股四头肌肌力，增加血清白蛋白水平［ 75 ］。除营养支持外，有研究显示外源性睾酮替代治疗可以改善慢阻肺等慢性疾病的恶液质状态，增加患者BMI及生活质量等［ 76 ］。中医针刺及方药也可治疗慢阻肺骨骼肌功能障碍。针刺联合有氧运动可以改善慢阻肺患者6MWD，增加BMI及活动耐力［ 77 ］。方药培土生金法可以改善慢阻肺患者肺功能、股四头肌最大自主收缩力、及HGS等［ 78 ］。人参养荣汤可以改善慢阻肺患者mMRC、CAT、伸膝肌肉力量、步速、及骨骼肌质量指数等指标［ 79 ］。

四、结论

慢阻肺致病率、致死率均位于全球前列，骨骼肌功能障碍是慢阻肺常见的肺外表现，发生率高，影响患者预后，其机制包括蛋白代谢异常、炎症反应、氧化应激、神经肌肉支配异常及能量代谢异常等。除慢阻肺常规治疗外，肺康复是慢阻肺骨骼肌功能障碍最主要的干预方法。肺康复的治疗效果已经得到循证医学充分验证。肺康复最主要内容为运动康复，不同研究采取的运动训练方案、设备、强度均有所差异。随着科技发展，肺康复可依赖远程指导及监管，以家庭、社区为中心进行，让更多患者长期受益（图1 ）。