摘要：睡眠不仅是简单的身体恢复过程，还涉及复杂的记忆整合和信息处理。在此过程中，大脑通过回放（reactivation）以巩固新获得的记忆。然而在大脑有限的资源中，如何避免新旧记忆之间的干扰以实现有效整合，这是记忆研究的核心挑战之一。这篇文章揭示了非快速眼动睡眠（n
睡眠不仅是简单的身体恢复过程，还涉及复杂的记忆整合和信息处理。在此过程中，大脑通过回放（reactivation）以巩固新获得的记忆。然而在大脑有限的资源中，如何避免新旧记忆之间的干扰以实现有效整合，这是记忆研究的核心挑战之一。这篇文章揭示了非快速眼动睡眠（non-REM sleep, NREM）中的微结构在记忆回放中的关键作用。研究者开发了一种创新方法，结合高密度电生理记录、实时瞳孔动力学（pupillometry）和闭环光遗传学（closed-loop optogenetics）技术，监测小鼠在自然睡眠状态下的脑动态活动和记忆处理。结果发现NREM并非一种单一的静态状态，而是由具有特定功能的不同亚状态组成，这些亚状态在瞳孔大小的变化中尤为明显。更令人惊讶的是，这些亚状态与不同类型的记忆回放密切相关。当瞳孔处于收缩状态时，大脑更倾向于回放最近的经历，而瞳孔扩张状态则更适合处理旧记忆。这种微结构的时间分配，可能为大脑在不同记忆任务之间实现无干扰整合提供了一种机制。这些发现不仅深化了我们对睡眠和记忆关系的理解，还为解决神经网络中的灾难性遗忘（catastrophic forgetting）提供了新视角。
在日常生活中，我们清醒时会接收大量的信息，大脑需要在睡眠期间对这些信息进行处理和巩固，形成新记忆，同时也要对旧记忆进行重新激活和巩固8。然而，如果没有有效的机制来区分新旧记忆，它们之间很可能会相互干扰，导致记忆混乱。此前，科学家们虽然知道睡眠对记忆巩固的重要性，但对于大脑在睡眠期间如何避免新旧记忆的混淆，以及是否存在一种特定的机制来协调这一过程，还知之甚少。
小鼠模型的建立：研究者让小鼠参与多种与记忆相关的任务，例如让它们通过复杂的迷宫来获取水源或饼干，以此构成奖励记忆形成的基础。这种任务设计可以使小鼠在完成任务的过程中形成特定的记忆，为后续研究睡眠期间的记忆巩固提供了可观察和测量的对象258。多技术手段的应用：除了借助常规的脑电极来分析睡眠期间的大脑活动外，研究者还采用了一种特殊的微型相机来跟踪小鼠的瞳孔状态。脑电极可以记录大脑神经元的电活动，微型相机则能够实时监测小鼠瞳孔的大小变化。通过这两种技术的结合，研究者可以同时获取大脑活动和瞳孔变化的信息，从而更全面地了解睡眠期间记忆巩固与瞳孔变化之间的关系。瞳孔的周期性变化与尖波涟漪：研究发现小鼠在进入非快速眼动期（NREM）后，瞳孔会经历收缩 - 扩张的周期性变化，并且此时小鼠大脑会伴随产生记忆形成相关的尖波涟漪。尖波涟漪是一种与记忆巩固密切相关的大脑电活动模式，相对来说，瞳孔收缩时的尖波涟漪要更加活跃。这表明在 NREM 期间，瞳孔的变化与大脑的记忆巩固活动存在密切的关联，而且瞳孔收缩时可能伴随着更为强烈的新记忆巩固过程258。破坏尖波涟漪的影响：作者发现，破坏 NREM 期间的尖波涟漪会对小鼠的记忆形成带来毁灭性的破坏，它们几乎失去了重新检索奖励的能力。这进一步证明了尖波涟漪在记忆巩固过程中的重要性，同时也提示我们，瞳孔变化与尖波涟漪之间的协同作用对于记忆的正常形成和巩固是不可或缺的258。瞳孔变化与新旧记忆的对应关系：在后续的干扰实验中，研究者对不同情况下破坏尖波涟漪的结果进行了观察。当在小鼠执行记忆任务后，在接下来的睡眠中干扰瞳孔收缩时的尖波涟漪，小鼠在清醒之后无法迅速找到刚刚还知道的奖赏位置，但如果只是破坏它们瞳孔扩张时的尖波涟漪，小鼠的记忆检索能力并没有出现问题，这暗示着短期新记忆的形成与瞳孔收缩有着潜在联系。在另一项实验中，作者首先让小鼠通过多次训练熟悉一个奖励位置，然后训练它们找到一个全新的奖励位置。此时，在睡觉时破坏瞳孔收缩时的尖波涟漪，只会影响它们重新找到新奖励位置，而对寻找旧位置没有影响；而破坏瞳孔扩张时的尖波涟漪则会产生相反的结果。这些实验结果明确地表明了瞳孔收缩对应着近期新记忆的形成，而瞳孔扩张则对应旧记忆的巩固。在 NREM 期间，这种瞳孔的收缩 - 扩张周期变化构成了记忆的重放方式，使得新旧记忆可以短暂进行分离，从而避免了新旧记忆之间的相互干扰和 “灾难性遗忘”。
瞳孔变化的生理基础：瞳孔的大小主要由虹膜中的平滑肌控制，这些平滑肌的收缩和舒张会导致瞳孔的收缩和扩张。在睡眠期间，瞳孔的收缩和扩张可能与大脑的自主神经系统活动有关。当大脑处于特定的记忆巩固状态时，自主神经系统可能会调节瞳孔平滑肌的活动，从而使瞳孔出现收缩或扩张的变化。例如，在新记忆形成时，可能会激活与注意力和认知加工相关的神经回路，这些回路的活动可能会通过自主神经系统影响瞳孔的收缩。大脑对新旧记忆的处理机制：在非快速眼动期，大脑会对白天获取的信息进行筛选和整理，将重要的信息转化为长期记忆进行存储。对于新记忆，大脑会在特定的神经回路中进行编码和巩固，而对于旧记忆，则会通过重新激活和整合来维持其稳定性。瞳孔的收缩 - 扩张周期变化可能作为一种时间标记，帮助大脑区分不同时间形成的记忆。当瞳孔收缩时，大脑会优先处理新记忆，将其与已有的神经连接进行整合和强化；当瞳孔扩张时，大脑则会转向处理旧记忆，对其进行重新激活和巩固，以确保其不会被新记忆所覆盖或干扰。尖波涟漪的作用机制：尖波涟漪是一种在海马体等脑区出现的高频电活动，它在记忆巩固过程中起着关键作用。在睡眠期间，尖波涟漪会伴随记忆的重放和巩固，可能通过调节神经元之间的突触连接强度来实现记忆的长期存储。当瞳孔收缩时，尖波涟漪的活跃度增加，这可能意味着大脑正在对新记忆进行更强烈的巩固和编码，使得新记忆能够更好地转化为长期记忆。而破坏尖波涟漪会导致记忆形成的障碍，说明尖波涟漪是记忆巩固过程中的一个重要环节，与瞳孔变化共同构成了睡眠期间记忆处理的复杂机制。对记忆科学的贡献：这项研究为我们理解大脑在睡眠期间如何处理和巩固记忆提供了全新的视角和重要的理论依据。此前，虽然我们知道睡眠对于记忆巩固至关重要，但对于其中的具体机制，尤其是大脑如何避免新旧记忆的混淆，还存在很多未知。该研究发现的瞳孔变化与新旧记忆巩固之间的关系，填补了这一领域的空白，进一步丰富和完善了我们对记忆形成和巩固机制的认识。对睡眠研究的启示：研究结果强调了非快速眼动期在记忆巩固中的关键作用，以及瞳孔变化作为一种潜在的睡眠微观结构的重要性。这为未来的睡眠研究提供了新的方向和切入点，例如可以进一步探究不同睡眠阶段中瞳孔变化的特点和功能，以及睡眠质量、睡眠时长等因素对瞳孔变化和记忆巩固的影响，从而更深入地理解睡眠与认知功能之间的关系。对人工智能的借鉴：大脑在处理新旧记忆时避免 “灾难性遗忘” 的机制，对于人工智能领域具有重要的借鉴意义。在人工智能中，尤其是在机器学习和神经网络模型中，如何让模型在不断学习新信息的同时保留已有的知识，是一个长期存在的挑战。该研究中大脑通过瞳孔变化来区分和巩固新旧记忆的机制，为解决人工智能中的 “灾难性遗忘” 问题提供了新的思路和可能的解决方案，例如可以借鉴大脑的这种时间尺度分离机制，设计更高效、更智能的人工智能算法和模型，使其能够更好地处理和整合新老数据。跨物种验证：目前该研究主要是在小鼠模型上进行的，虽然小鼠的神经系统和记忆机制与人类有一定的相似性，但仍需要在其他物种，尤其是灵长类动物和人类身上进行验证。通过跨物种的研究，可以更全面地了解瞳孔变化与记忆巩固之间的关系是否具有普遍性，以及在不同物种中是否存在差异，从而为将研究结果推广到人类提供更坚实的基础。人类研究中的技术创新：在人类研究中，由于无法直接在睡眠期间对大脑和瞳孔进行像在小鼠实验中那样的侵入式监测，需要开发更加先进的非侵入式技术手段。例如，可以利用功能性磁共振成像（fMRI）、脑电图（EEG）等技术与眼动追踪技术相结合，同时记录大脑活动和瞳孔变化，以进一步研究人类睡眠期间的记忆巩固机制。此外，还可以探索利用可穿戴设备等技术，在日常生活中对睡眠和瞳孔变化进行长期监测，以更好地了解自然睡眠状态下记忆巩固的情况。机制的深入解析：尽管本研究已经揭示了瞳孔变化与新旧记忆巩固之间的基本关系，但对于其中涉及的具体神经回路、分子机制等还需要进一步深入解析。例如，可以通过光遗传学、化学遗传学等技术，精确地操控特定神经元的活动，研究其对瞳孔变化和记忆巩固的影响；还可以利用基因表达分析、蛋白质组学等方法，寻找与瞳孔变化和记忆巩固相关的关键分子靶点，从而更深入地理解这一复杂机制的内在运作原理。临床应用的探索：该研究结果对于一些与记忆相关的疾病，如阿尔茨海默病、遗忘症等的诊断和治疗可能具有潜在的应用价值。例如，可以通过监测患者睡眠期间的瞳孔变化和大脑活动，了解其记忆巩固机制是否受损，为疾病的早期诊断提供新的生物标志物；此外，还可以基于对记忆巩固机制的深入理解，开发新的治疗方法和干预措施，如通过调节睡眠质量、改善睡眠环境等方式来促进患者的记忆巩固和康复。参考资料：
[1] Chang, H., Tang, W., Wulf, A.M. et al. Sleep microstructure organizes memory replay. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08340-w
来源：医学顾事
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