摘要：在当今医学领域，癌症治疗始终是备受瞩目的焦点，而结直肠癌（CRC）作为全球范围内发病率颇高的恶性肿瘤之一，给无数患者的生命健康带来了沉重威胁。免疫治疗作为癌症治疗的新兴希望之星，尤其是免疫检查点阻断（ICB）疗法，已然在部分癌症的治疗中展现出令人瞩目的成效。然
在当今医学领域，癌症治疗始终是备受瞩目的焦点，而结直肠癌（CRC）作为全球范围内发病率颇高的恶性肿瘤之一，给无数患者的生命健康带来了沉重威胁。免疫治疗作为癌症治疗的新兴希望之星，尤其是免疫检查点阻断（ICB）疗法，已然在部分癌症的治疗中展现出令人瞩目的成效。然而，现实却给我们泼了一盆冷水，对于大多数 CRC 患者而言，ICB 的疗效犹如昙花一现，极为有限，这无疑成为横亘在医学研究者面前的一座险峻高山，亟待攻克。
北京大学张泽民院士团队宛如一支精锐的先锋队，毅然投身于这一充满挑战的研究领域，他们运用了当下前沿的时空单细胞分析技术，试图揭开 CRC 对免疫治疗不同反应背后隐藏的细胞动力学奥秘。这一技术的精妙之处在于，它如同拥有微观世界的 “透视眼”，能够精准地捕捉到单个细胞在时间与空间维度上的动态变化，为我们深入了解肿瘤微环境以及免疫系统的精细运作提供了前所未有的视角。
研究团队不辞辛劳，收集并深入分析了来自 22 名接受 PD - 1 阻断治疗的 CRC 患者的多个连续单细胞样本。这些样本宛如一扇扇通往微观战场的窗户，让研究者得以窥探局部肿瘤微环境以及全身免疫系统在治疗过程中的瞬息万变。在这场微观的细胞 “战争” 中，他们有了诸多惊人的发现。
首先，耗竭的 T（Tex）或肿瘤反应样 CD8 + T（Ttr 样）细胞浮出水面，成为与治疗疗效紧密相连的关键角色。Tex 细胞在 PD - 1 阻断后，仿佛一位位在复杂社交网络中的活跃分子，与多种其他肿瘤富集细胞类型呈现出微妙的相关比例变化。这意味着，Tex 细胞的一举一动，都可能牵动着整个肿瘤微环境的平衡，进而影响治疗的最终走向。当 PD - 1 阻断发生时，Tex 细胞周边的细胞生态系统仿佛被投入了一颗石子，泛起层层涟漪，其与其他细胞的相互作用、数量比例的消长，都可能是决定治疗成败的关键因素。
进一步探究发现，肿瘤中血液相关 Ttr 样细胞展现出一种独特的较少耗竭表型，这就如同在疲惫不堪的战场上，突然发现一支精力充沛的生力军。它们的较高丰度如同胜利的曙光，与更好的治疗结果紧密相依。想象一下，在肿瘤内部，这些 Ttr 样细胞如同顽强的守护者，以饱满的活力抵御着癌细胞的肆虐，为患者的康复带来了新的希望。而且，研究人员还敏锐地察觉到，基线时循环 CD8 + T 细胞中较高的主要组织相容性复合体（MHC）II 相关特征，宛如一把精准的预言钥匙，与较好的治疗反应性息息相关。这一特征似乎在悄无声息地诉说着患者免疫系统的初始状态，为预测治疗效果提供了重要线索。
这项研究成果，无疑是在黑暗中点亮的一盏明灯。通过时空单细胞分析技术，研究者们成功绘制出 CRC 患者在 PD - 1 阻断治疗下局部和系统免疫的时空细胞动力学蓝图。这不仅仅是简单的数据呈现，更是对 ICB 响应背后细胞和分子机制的深度解码。它让我们得以一窥癌细胞与免疫系统在微观层面的激烈博弈，每一个细胞的分化、迁移、相互作用，都如同棋盘上的步步为营，决定着最终的胜负。
从临床治疗的角度来看，这些发现为优化 CRC 免疫治疗策略开辟了广阔的新天地。以往，医生们在面对 CRC 患者的免疫治疗时，往往像是在黑暗中摸索，凭借有限的经验和常规的检测手段，难以精准把握每个患者的治疗方向。如今，随着这些细胞动力学奥秘的揭开，医生们如同拥有了精准导航的指南针，可以根据患者体内 Tex 细胞、Ttr 样细胞以及循环 CD8 + T 细胞的相关特征，量身定制个性化的治疗方案。对于那些 Tex 细胞比例异常、Ttr 样细胞丰度较低或者循环 CD8 + T 细胞 MHC II 相关特征不明显的患者，可以提前预判治疗的难度，进而采取联合治疗、调整药物剂量、优化治疗周期等针对性措施，大大提高治疗的成功率，减少患者不必要的痛苦和医疗资源的浪费。
在基础医学研究领域，这项成果更是具有深远的意义。它为后续的研究者们提供了宝贵的研究思路和方法借鉴，激励着更多的科研团队投身于肿瘤免疫治疗的微观世界探索。科学家们可以沿着张泽民院士团队开辟的道路，进一步深挖其他癌症类型在免疫治疗过程中的细胞动力学规律，拓展对肿瘤微环境和免疫系统相互作用的认知边界。也许在不久的将来，我们能够构建起一个完整的癌症免疫治疗细胞动力学数据库，涵盖各种癌症的不同亚型、不同分期以及不同治疗阶段的细胞动态变化，为癌症的精准治疗提供全方位的理论支持。
回顾整个研究历程，我们不禁对科研工作者们肃然起敬。他们面临着样本采集的困难，毕竟从患者体内获取高质量、具有代表性的单细胞样本，需要精湛的技术和十足的耐心；还要应对数据分析的巨大挑战，海量的单细胞数据如同浩瀚的宇宙，从中筛选出有价值的信息，无异于大海捞针；更要在复杂的细胞信号通路、分子相互作用的迷宫中找到方向，每一个结论的得出都需要反复验证、严谨论证。正是他们的不懈努力和执着追求，才让我们在对抗 CRC 的道路上迈出了坚实的一大步。
浙江大学公共卫生学院的李心璇老师也在其中发挥了重要作用，她的致谢不仅仅是一种礼貌性的表达，更是对整个科研协作生态的一种诠释。在当今的科研领域，跨院校、跨团队的合作日益频繁，每一个环节都离不开众多研究者的齐心协力。从实验设计的头脑风暴，到样本采集的一线奋战，再到数据分析的日夜坚守，以及最后的成果解读与推广，每一个步骤都凝聚着无数人的智慧与汗水。
展望未来，我们满怀希望。随着技术的不断进步，也许在不久的将来，我们能够实时监测患者体内细胞动力学的变化，实现真正意义上的个性化免疫治疗动态调整。我们期待着更多像张泽民院士团队这样的科研力量崛起，为攻克癌症这一人类公敌带来更多的曙光，让生命在科学的守护下绽放出更加绚烂的光彩。愿每一位癌症患者都能从这些前沿研究成果中受益，重拾健康，回归美好的生活。在这场没有硝烟的战争中，科学必将是我们最强大的武器，引领我们走向胜利的彼岸。
Chen Y, Wang D, Li Y, et al. Spatiotemporal single-cell analysis decodes cellular dynamics underlying different responses to immunotherapy in colorectal cancer. Cancer Cell. 2024;42(7):1268-1285.e7. doi:10.1016/j.ccell.2024.06.009
来源：医学顾事
