摘要：哮喘常伴有肺部和肺外合并症，在重症哮喘患者中更为常见，其可影响哮喘的临床严重程度并增加治疗成本。本文回顾了哮喘合并症（如胃食管反流病、过敏性鼻炎、肥胖、抑郁、糖尿病和心血管疾病等）的流行病学、病理生理学、治疗建议及知识空白，强调理解哮喘与合并症之间联系机制对制
摘要： 哮喘常伴有肺部和肺外合并症，在重症哮喘患者中更为常见，其可影响哮喘的临床严重程度并增加治疗成本。本文回顾了哮喘合并症（如胃食管反流病、过敏性鼻炎、肥胖、抑郁、糖尿病和心血管疾病等）的流行病学、病理生理学、治疗建议及知识空白，强调理解哮喘与合并症之间联系机制对制定有效治疗策略的重要性。
哮喘是一种常见的慢性炎症性气道疾病，全球范围内影响着大量人群。近年来，哮喘与合并症之间的关系日益受到关注。哮喘患者不仅面临着气道炎症和气流受限等核心问题，还常常伴有其他多种疾病，这些合并症增加了哮喘管理的复杂性和挑战性，对患者的生活质量和医疗负担产生重要影响。深入研究哮喘合并症的各个方面，有助于优化哮喘治疗策略，改善患者的整体健康状况。
胃食管反流病（GERD）多项研究表明，哮喘患者中 GERD 的患病率较高。在一些调查中，约 30% - 80% 的哮喘患者同时患有 GERD，且在重症哮喘患者中更为常见。GERD 的症状如烧心、反酸等可能与哮喘症状相互混淆或加重哮喘发作。例如，胃酸反流至食管后，可刺激食管下括约肌附近的神经反射，引起支气管痉挛，导致哮喘症状恶化。过敏性鼻炎过敏性鼻炎是哮喘常见的合并症之一，两者常被称为 “同一气道，同一疾病”。据统计，约 40% - 80% 的哮喘患者合并过敏性鼻炎。过敏性鼻炎患者的鼻腔炎症可通过鼻后滴漏等机制影响下呼吸道，诱发或加重哮喘症状。同时，哮喘患者也更容易发生过敏性鼻炎，两者具有相似的免疫病理机制，如过敏原介导的 IgE 相关炎症反应。肥胖随着全球肥胖率的上升，哮喘与肥胖的关系愈发凸显。研究发现，肥胖人群中哮喘的患病率明显增加，约为正常体重人群的 1.5 - 2 倍。肥胖可通过多种途径影响哮喘，如改变呼吸力学（胸壁顺应性降低、膈肌运动受限等）、诱导全身炎症反应（脂肪组织分泌多种炎症因子）以及影响气道炎症和气道高反应性等。抑郁和焦虑等精神心理障碍哮喘患者中抑郁和焦虑的发生率较高，约 10% - 40% 的哮喘患者伴有不同程度的抑郁或焦虑症状。哮喘的慢性病程、频繁发作以及对生活质量的影响等因素，可导致患者心理压力增加，进而引发或加重精神心理障碍。而精神心理因素又可通过神经内分泌等途径影响哮喘的病情，形成恶性循环。糖尿病虽然哮喘与糖尿病之间的关联相对复杂，但有研究提示两者可能存在一定联系。部分研究发现，哮喘患者中糖尿病的患病率略有增加，约 5% - 15%。糖尿病可能通过影响机体的代谢状态、免疫功能以及炎症反应等方面，与哮喘相互作用。例如，高血糖状态可能影响气道平滑肌细胞的功能和炎症细胞的活性。心血管疾病哮喘患者发生心血管疾病的风险也有所增加。长期哮喘导致的慢性炎症、缺氧以及药物治疗（如长期使用糖皮质激素）等因素可能与心血管疾病的发生发展相关。哮喘患者中心血管疾病的患病率约为 10% - 20%，常见的心血管疾病包括高血压、冠心病等。研究设计和人群差异不同研究在纳入标准、研究人群特征（如年龄、性别、种族、地域等）、样本量大小以及研究方法（如问卷调查、临床诊断标准等）等方面存在差异，导致哮喘合并症的患病率报道有所不同。例如，一些基于社区人群的研究可能包括了症状较轻的哮喘患者，其合并症患病率相对较低；而在专科门诊或重症哮喘研究中，合并症的患病率可能更高。诊断方法的敏感性和特异性对于某些合并症，如 GERD 和精神心理障碍，诊断方法的敏感性和特异性会影响患病率的评估。GERD 的诊断金标准是食管 pH 监测，但该方法具有一定侵入性，在临床实践中常采用症状评估和经验性治疗来诊断，可能导致部分患者漏诊或误诊。精神心理障碍的诊断依赖于患者的主观报告和心理测评工具，不同患者对自身症状的认知和表达能力不同，也会影响诊断的准确性。Th2 型炎症反应在哮喘和过敏性鼻炎中，Th2 型炎症反应起着关键作用。过敏原激活 Th2 细胞，释放白细胞介素 - 4（IL - 4）、白细胞介素 - 5（IL - 5）和白细胞介素 - 13（IL - 13）等细胞因子。IL - 4 和 IL - 13 促进 B 细胞产生 IgE，IgE 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的 Fc 受体结合，使这些细胞致敏。当过敏原再次进入机体与致敏细胞表面的 IgE 结合时，会导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯等炎症介质，引起气道平滑肌收缩、血管通透性增加和黏液分泌增多等哮喘和过敏性鼻炎的典型症状。同时，IL - 5 可招募和激活嗜酸性粒细胞，嗜酸性粒细胞在气道炎症部位聚集，释放毒性蛋白，进一步加重气道炎症和损伤。全身性炎症反应肥胖患者体内脂肪组织分泌多种炎症因子，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 6（IL - 6）和 C 反应蛋白（CRP）等，形成全身性炎症状态。这些炎症因子可通过血液循环到达肺部，影响气道炎症反应，增加哮喘的发病风险和严重程度。此外，全身性炎症反应还可能干扰哮喘患者的免疫调节机制，影响哮喘的治疗效果。糖尿病患者的慢性高血糖状态可导致体内氧化应激增加，激活多种炎症信号通路，产生炎症因子。这些炎症因子不仅参与糖尿病并发症的发生发展，也可能影响气道炎症，与哮喘相互作用。例如，氧化应激可损伤气道上皮细胞，破坏气道屏障功能，促进炎症细胞的浸润和活化。神经反射机制GERD 患者胃酸反流刺激食管下括约肌附近的感觉神经末梢，通过食管 - 支气管反射引起支气管痉挛。食管和气管在胚胎发育上具有同源性，两者共享部分神经支配，当食管受到刺激时，神经冲动可传导至气管，导致气道平滑肌收缩，诱发或加重哮喘症状。此外，心理应激等因素也可通过神经内分泌调节影响气道功能。在焦虑或抑郁状态下，人体的自主神经系统失衡，交感神经兴奋，释放去甲肾上腺素等神经递质，可导致气道平滑肌收缩和黏液分泌增加，加重哮喘发作。激素失衡哮喘患者长期使用糖皮质激素治疗可能影响下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴的功能，导致 HPA 轴反馈调节失衡。HPA 轴功能异常可能影响机体的应激反应和免疫调节能力，进而影响哮喘的病情和合并症的发生发展。例如，HPA 轴功能减退可能导致机体对炎症的抑制能力下降，使哮喘炎症难以控制，同时也可能增加心血管疾病等合并症的风险。肥胖对呼吸力学的影响肥胖患者胸部和腹部脂肪堆积，导致胸壁顺应性降低，膈肌运动受限，肺容积减少，尤其是功能残气量（FRC）和呼气储备量（ERV）明显降低。FRC 降低可使气道在呼气末更容易闭合，导致小气道陷闭和气体潴留，增加呼吸功，加重呼吸困难症状。同时，肥胖患者的呼吸阻力增加，呼吸肌需要更大的力量来维持正常呼吸，长期可导致呼吸肌疲劳，进一步影响呼吸功能，与哮喘的气流受限相互作用，加重哮喘病情。胸廓畸形与哮喘在一些慢性哮喘患者中，长期的气道阻塞和呼吸困难可能导致胸廓畸形，如鸡胸、漏斗胸等。胸廓畸形进一步改变胸廓的形态和呼吸力学，限制肺的扩张和收缩，加重呼吸功能障碍。胸廓畸形还可能影响心脏和大血管的位置和功能，增加心血管疾病的风险。治疗 GERD 改善哮喘症状对于合并 GERD 的哮喘患者，治疗 GERD 可能有助于改善哮喘症状。常用的治疗方法包括生活方式调整（如抬高床头、避免睡前进食、减少刺激性食物摄入等）、药物治疗（如质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂等）。质子泵抑制剂通过抑制胃酸分泌，减少胃酸反流对食管和气道的刺激，从而减轻哮喘症状。研究表明，部分哮喘患者在有效治疗 GERD 后，哮喘发作频率减少，肺功能得到改善。过敏性鼻炎的治疗与哮喘控制治疗过敏性鼻炎对哮喘控制具有重要意义。避免接触过敏原是首要措施，如定期清洁卧室、使用空气净化器等。药物治疗方面，鼻用糖皮质激素是治疗过敏性鼻炎的一线药物，可减轻鼻腔炎症，减少鼻后滴漏，从而降低哮喘发作风险。抗组胺药物可缓解鼻痒、打喷嚏等症状，也有助于改善哮喘患者的整体病情。对于一些中重度过敏性鼻炎患者，联合使用白三烯调节剂等药物可能进一步提高治疗效果。肥胖管理对哮喘的益处肥胖哮喘患者通过减轻体重可显著改善哮喘症状和肺功能。饮食控制和增加运动是减肥的主要方法。合理的饮食结构，如减少高热量、高脂肪和高糖食物的摄入，增加蔬菜、水果和全谷物的摄入，有助于控制体重。适当的运动可以提高心肺功能，增强呼吸肌力量，减轻肥胖对呼吸力学的不良影响。研究发现，肥胖哮喘患者在体重减轻 5% - 10% 后，哮喘症状评分、气道高反应性和生活质量等方面均有明显改善。吸入糖皮质激素（ICS）与合并症ICS 是哮喘治疗的基石药物，其主要作用是减轻气道炎症。然而，长期使用 ICS 可能对合并症产生一定影响。例如，ICS 可能增加骨质疏松的风险，尤其是在老年女性患者中。因此，在使用 ICS 治疗哮喘时，对于存在骨质疏松风险因素的患者，应考虑补充钙剂和维生素 D，并定期监测骨密度。此外，ICS 对血糖和血压的影响较小，但在合并糖尿病或高血压的哮喘患者中，仍需密切监测血糖和血压水平，及时调整治疗方案。β2 受体激动剂与心血管系统β2 受体激动剂是缓解哮喘症状的常用药物，可舒张气道平滑肌。但部分 β2 受体激动剂可能对心血管系统产生一定影响，如引起心悸、心动过速等。在合并心血管疾病的哮喘患者中，应谨慎使用 β2 受体激动剂，选择高选择性的 β2 受体激动剂，并密切监测心血管反应。对于有严重心血管疾病（如不稳定型心绞痛、严重心律失常等）的患者，在使用 β2 受体激动剂时可能需要更严格的监测和调整剂量。多学科协作治疗模式哮喘合并症的治疗需要多学科协作。呼吸内科医生负责哮喘的诊断和治疗，同时与消化内科医生合作管理 GERD、与耳鼻喉科医生共同治疗过敏性鼻炎、与内分泌科医生协同处理糖尿病等合并症、与心血管内科医生关注心血管疾病风险等。多学科团队定期会诊，根据患者的具体情况制定个体化的综合治疗方案，包括药物治疗、生活方式调整、心理干预等方面。患者教育与自我管理患者教育是哮喘合并症管理的重要环节。向患者普及哮喘和合并症的相关知识，如疾病的发病机制、症状识别、治疗方法和注意事项等，提高患者对疾病的认知水平。指导患者正确使用药物，包括吸入装置的使用方法、用药时间和剂量等。同时，鼓励患者积极参与自我管理，如定期监测哮喘症状和峰流速、记录哮喘日记、保持良好的生活习惯（如戒烟、适当运动、合理饮食等）、避免接触过敏原和诱发因素等。通过患者的积极参与和自我管理，有助于提高治疗依从性，更好地控制哮喘和合并症。哮喘与糖尿病之间的复杂联系虽然已知哮喘与糖尿病之间可能存在关联，但具体的发病机制仍不清楚。糖尿病患者的血糖波动、胰岛素抵抗等因素如何影响哮喘的炎症过程和气道功能尚有待深入研究。例如，胰岛素抵抗是否通过影响细胞内信号通路调节气道平滑肌细胞的收缩和舒张功能，以及糖尿病相关的代谢产物是否参与哮喘气道炎症的调节等问题，目前还缺乏足够的研究证据。心理因素与哮喘发病的神经生物学机制尽管心理应激与哮喘发作密切相关，但心理因素影响哮喘发病的神经生物学机制尚未完全阐明。神经递质、神经肽和神经激素在心理应激诱导哮喘发作过程中的具体作用和相互关系需要进一步探索。例如，大脑中的神经调节物质如何通过下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴和自主神经系统影响气道炎症和气道高反应性，以及心理干预措施如何通过调节神经生物学过程改善哮喘症状等方面，还需要更多的研究来揭示。合并症早期诊断的困难对于一些哮喘合并症，如早期心血管疾病和亚临床甲状腺功能异常等，目前缺乏特异性和敏感性高的早期诊断方法。在临床实践中，这些合并症往往在出现明显症状或并发症时才被发现，错过了最佳的干预时机。例如，如何通过生物标志物或影像学技术早期发现哮喘患者中的心血管疾病风险，以及如何准确诊断亚临床甲状腺功能减退或亢进对哮喘的影响等，是当前面临的挑战。个体化治疗方案的优化由于哮喘合并症患者的个体差异较大，目前的治疗方案难以完全满足个体化需求。不同患者对药物的反应不同，合并症的种类和严重程度也各异，如何根据患者的具体情况制定最优化的个体化治疗方案是一个亟待解决的问题。例如，在同时患有哮喘、过敏性鼻炎和肥胖的患者中，如何平衡针对不同疾病的治疗药物剂量和使用顺序，以达到最佳的治疗效果并减少不良反应，还需要更多的临床研究和实践经验总结。研究设计的缺陷许多关于哮喘合并症的研究存在设计缺陷，如样本量较小、研究时间较短、缺乏对照组或随访不完整等。这些问题导致研究结果的可靠性和普遍性受到质疑。例如，一些小型研究可能无法准确评估某种治疗方法对哮喘合并症的长期疗效和安全性，也难以发现罕见的不良反应。此外，大多数研究为观察性研究，因果关系的推断存在一定局限性，需要更多的前瞻性、随机对照试验来验证研究结果。特殊人群研究的不足对于一些特殊人群，如儿童、老年人、孕妇和少数民族等哮喘合并症患者的研究相对较少。这些人群在生理、病理和药物代谢等方面具有特殊性，目前的治疗指南和研究结果可能不完全适用于他们。例如，儿童哮喘合并症的发病特点和治疗需求与成人有所不同，但针对儿童哮喘合并症的大型临床研究较少，治疗方案多基于成人研究结果外推，缺乏足够的证据支持。老年人常合并多种基础疾病，药物相互作用复杂，哮喘合并症的治疗需要更加谨慎，但相关研究也相对不足。哮喘与合并症之间的关系复杂多样，深入研究其流行病学、病理生理学机制、治疗策略以及填补知识空白，对于改善哮喘患者的整体健康状况、提高生活质量和优化医疗资源配置具有重要意义。未来需要进一步开展多中心、大样本、高质量的研究，加强多学科协作，以推动哮喘合并症领域的发展。
来源：医学顾事
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