摘要：据统计全球每39秒就有一人被诊断为老年痴呆，我国目前约有600万老年痴呆症患者，预计到2050年这一数字将激增至2000万。

在全球老龄化进程加速的当下，阿尔茨海默病已成为许多老年人不得不面临的问题。

据统计全球每39秒就有一人被诊断为老年痴呆，我国目前约有600万老年痴呆症患者，预计到2050年这一数字将激增至2000万。

老年痴呆症不仅剥夺患者的认知、记忆与自理能力，给患者身心带来巨大痛苦，还使家庭背负沉重照护负担，同时消耗大量医疗资源，给社会带来沉重压力。

现阶段老年痴呆的治疗手段有限，只有少数药物能稍微缓解痴呆症状的发展，并没有明显有效的手段根治。

不过华人学者的一项研究发现，一种人们讳莫如深的蓝色小药丸，在老年痴呆的防治方面，有着显著的效果，这种蓝色小药丸就是西地那非片，俗称“伟哥”。

目前科学界对老年痴呆症的发病原因并没有统一的说法，但是主流观点认为，这个病主要源于Tau蛋白过度磷酸化与β-淀粉样蛋白的沉积。

这二者相互交织，引发一系列复杂病理变化，最终导致神经元大量死亡，大脑功能衰退，从而出现痴呆症状。

在正常生理状态下，Tau蛋白作为神经元微管相关蛋白，起着稳定微管结构、促进轴突运输以及维持神经元形态与功能的重要作用，它宛如神经元内部的基础架构，确保神经信号传导的顺畅进行。

然而在病理条件下，如基因突变、氧化应激、炎症反应等因素诱导下，Tau蛋白发生过度磷酸化修饰。

这一异常改变，使得Tau蛋白与微管的结合能力大幅下降，原本稳固的微管结构逐渐解体，神经元骨架崩塌，轴突运输受阻。

神经递质无法正常运输至突触末端，神经信号传递中断，神经元之间的通讯陷入混乱。

与此同时，过度磷酸化的Tau 蛋白在在细胞内聚集，形成神经纤维缠结。

这些缠结进一步破坏细胞内环境稳定，阻碍营养物质与代谢废物的交换，最终导致神经元功能丧失，细胞凋亡程序启动，大脑皮层、海马体等关键脑区的神经元数量锐减，认知、记忆等功能随之衰退。

而β-淀粉样蛋白沉积，它是由淀粉样前体蛋白的异常代谢过程导致的。

正常情况下，该蛋白可以维持自身平衡，不过当细胞内环境紊乱，β-分泌酶与γ-分泌酶异常激活，这种蛋白被切割生成具有神经毒性的片段。

这些片段在细胞外积聚，寡聚化形成可溶性低聚物，进而聚集成不可溶性的淀粉样斑块。

淀粉样斑块如同大脑中的荒芜之地，不仅直接占据神经元生存空间，压迫周围神经组织，还引发强烈的炎症反应。

小胶质细胞与星形胶质细胞被激活，释放大量炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素等，形成慢性炎症微环境。

炎症因子干扰神经元正常代谢，损伤细胞膜完整性，加剧神经元死亡。

此外这种沉积诱导氧化应激反应，产生活性氧自由基，攻击神经元内的脂质、蛋白质与核酸，破坏线粒体功能，导致细胞能量代谢障碍，进一步加速神经元的退变进程，使得大脑认知功能逐渐瓦解。

西地那非的研发历程充满传奇色彩。

上个世纪80年代，辉瑞公司的科研团队致力于开发一种新型药物，旨在通过抑制磷酸二酯酶来调节心血管系统中的环鸟苷酸水平，以实现扩张血管、降低血压，从而有效治疗心绞痛。

研究人员经过大量筛选与合成工作，成功开发出西地那非这一化合物，并满怀期待地开展临床试验。

结果却不尽人意，西地那非在改善心绞痛症状方面的表现远不及当时的常规药物硝酸甘油，这一研发项目看似即将以失败告终。

但是许多参与临床试验的男性患者的反馈，却让辉瑞公司获得意外收获。

许多患者反映，在服用西地那非后，出现了意想不到的阴茎勃起现象，且勃起程度与药物剂量呈正相关。

敏锐的研究人员迅速捕捉到这一关键信息，大胆推测西地那非可能对男性勃起功能障碍具有治疗作用，并迅速投入研究。

1998年，西地那非获得美国食品药品监督管理局批准，正式作为治疗ED的药物上市，商品名为“万艾可”，也就是人们熟知的“伟哥”。

澎湃新闻

这一消息如重磅炸弹，迅速在全球范围内引发轰动，“伟哥”凭借其显著疗效，成为广大男性患者的福音，迅速占领市场，销售额连年攀升，创造了医药销售史上的奇迹。

科学家们发现西地那非的作用远不止于改善男性性功能，它还能够通过抑制某些蛋白酶，增加体内一氧化氮介导的血管舒张作用，扩张全身血管，包括肺动脉和脑部血管。

科学家在动物实验与临床研究中发现，西地那非展现出对认知功能的潜在改善作用，为其用于老年痴呆防治奠定基础。

2021年，他们首次发现西地那非与阿尔茨海默症风险降低密切相关，降幅高达69%，引发学界广泛关注。

2023年，该团队再接再厉，深入分析两项独立患者数据库，进一步证实服用西地那非可使患者阿尔茨海默症风险降低30%-54%。

科技日报数学报

该华人团队还揭示西地那非可降低与阿尔茨海默症相关的神经毒性tau蛋白水平，以及调节与细胞生长、炎症反应相关的基因表达，为其防治老年痴呆作用机制提供有力证据。

华人学者程飞雄团队深入剖析数据发现，在不同性别群体中，西地那非均展现出降低老年痴呆风险的功效。

男性群体中，服用西地那非者相较于未服用者，患病风险降低约35%；女性群体中，这一降幅也达到30%左右，打破了此前认为西地那非仅对男性有效的局限认知，凸显其在广泛人群中的潜在应用价值。

从年龄维度来看，无论是65- 74岁的低龄老年组，还是75岁及以上的高龄老年组，服用西地那非均能使老年痴呆发病风险降低。

低龄老年组风险降低幅度约为32%，高龄老年组则达到40%，表明西地那非对不同年龄段老年人的认知功能均具有保护作用，为老年痴呆的全程预防带来希望之光。

我们知道，Tau蛋白的磷酸化状态是维持神经元正常微管结构与平衡的关键因素。

然而在老年痴呆病理进程中，多种因素，如氧化应激、炎症反应、基因突变等，打破了这一平衡，促使Tau蛋白激酶过度激活，磷酸酶活性受到抑制，导致Tau蛋白发生过度磷酸化修饰。

1、抑制Tau蛋白激酶的活性

糖原合成酶作为导致Tau蛋白过度磷酸化的元凶之一，在病理条件下被异常激活，催化大量Tau蛋白的磷酸化，使其与微管的结合能力急剧下降，进而引发微管解聚，导致神经元轴运输受阻，信号中断。

西地那非通过特异性结合到相关信号通路中的关键位点，阻断上游刺激信号对的糖原合成酶激活，降低其激酶活性，从而减少Tau蛋白的过度磷酸化修饰，稳定微管结构。

微观结构不出现问题，那么营养物质、神经递质等重要物质就能够在神经元内正常运输，维持细胞的正常代谢与功能。

当Tau蛋白已经发生过度磷酸化并开始聚集形成早期缠结时，西地那非可激活细胞内的分子伴侣系统。

这些分子伴侣能够识别并结合到异常聚集的Tau蛋白上，利用蛋白水解提供的能量，帮助解开缠结的Tau蛋白，使其恢复为可溶状态，阻止神经纤维缠结的进一步形成与恶化。

西地那非通过调节细胞内的蛋白酶体系统与自噬溶酶体系统，增强对异常Tau蛋白的降解清除能力，及时清理细胞内的杂质，为神经元营造一个健康的内环境。

2、干预β-淀粉样蛋白代谢途径

β-淀粉样蛋白的代谢异常是老年痴呆发病的另一核心环节。

正常情况下，淀粉样在细胞内经过α-分泌酶与γ-分泌酶的有序切割，产生无害的可溶性片段，维持细胞内环境稳定。

在病理状态下，β-分泌酶活性异常升高，优先切割前体蛋白，产生具有神经毒性的Aβ片段。

这些Aβ片段迅速聚集，从可溶性低聚物逐渐演变为不可溶性的淀粉样斑块，沉积在大脑皮层、海马体等关键脑区，引发强烈的炎症反应与氧化应激，对周围神经元造成致命打击。

在Aβ生成环节，西地那非能够抑制β-分泌酶的活性，减少其对APP的异常切割，从源头上降低Aβ的生成量。

通过与β-分泌酶的活性位点或变构位点结合，西地那非改变酶的构象，阻碍其与APP的识别与结合，进而抑制Aβ的产生，有效削减了后续病理过程的“弹药库”。

西地那非可激活细胞内的内吞作用相关信号通路，促进神经元与胶质细胞对细胞外Aβ的摄取。

3、抗炎与抗氧化

在老年痴呆患者大脑中，炎症反应与氧化应激相互勾结，肆虐横行，导致小胶质细胞过度活化，释放大量炎性细胞因子。

它们会直接攻击神经元细胞膜，破坏其完整性，干扰细胞内正常信号传导，诱导神经元凋亡程序启动。

与此同时，氧化应激状态下，活性氧自由基疯狂攻击神经元内的脂质、蛋白质与核酸等生物大分子。

线粒体作为细胞的能量来源，首当其冲遭受重创，膜电位崩塌，呼吸链功能紊乱，ATP生成锐减，细胞能量代谢濒临“瘫痪”，进一步加剧神经元损伤与死亡。

西地那非凭借强大的抗炎与抗氧化能力，为神经元抵抗炎症提供强大支持。

西地那非通过干扰NF-κB的激活过程，阻止其从细胞质向细胞核转位，进而抑制下游一系列炎性细胞因子基因的转录与表达，从源头“扑灭”炎症，大幅减轻炎症对神经元的直接侵蚀。

同时西地那非还能调节星形胶质细胞的功能，促使其分泌更多神经营养因子，在炎症微环境中为神经元提供滋养与保护，增强细胞抗损伤能力。

当前尽管通过华人团队的努力，西地那非在防治老年痴呆的研究已取得丰硕成果，但距离正式写入临床治疗指南仍有一段路要走。

现阶段针对西地那非的研究，虽有大规模临床数据分析及前期细胞、动物实验支撑，但在研究设计的严谨性、样本多样性等方面，仍存在优化空间。

不过相信不久之后，在全体科学家的努力下，蓝色小药丸西地那非在老年痴呆的防治方面功效和作用肯定会有明确的结论。

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参考文献

“伟哥”立新功！华裔科学家证实，西地那非或可用于防治老年痴呆

2024-12-31 袁绚天果果

“伟哥”立新功！华人科学家证实，西地那非或可用于防治老年痴呆

2024-12-19 糖尿病足病医生梁玉轩

2024-12-18 齐医生言犹在

https://www.toutiao.com/article/7449681183333433907/?channel=&source=search_tab

来源：刘淼的健康路