菲声世界 | 钟玉萍教授：ASH速览，Isa新研——新型CD38单抗引领治疗风潮，RRMM未来可期

摘要：多发性骨髓瘤（MM）具有高度异质性，不同患者的MM疾病发展轨迹不同，但几乎所有患者最终均走向复发。MM治疗疗效往往随疾病的多次复发而逐步降低，导致后线复发患者的治疗面临更大挑战

导读：

多发性骨髓瘤（MM）具有高度异质性，不同患者的MM疾病发展轨迹不同，但几乎所有患者最终均走向复发。MM治疗疗效往往随疾病的多次复发而逐步降低，导致后线复发患者的治疗面临更大挑战1。因此，如何改善复发或难治性MM（RRMM）患者的生存结局是当前研究热点。近期，新型CD38单抗艾沙妥昔单抗（Isatuximab）治疗RRMM的多项研究成果登上了2024年美国血液学会（ASH）年会，本期精选了ASH年会中的亮点内容，并特邀青岛市市立医院钟玉萍教授进行点评。

立足临床后线治疗困境，Isa响应复发/难治性多发性骨髓瘤未尽之需

目前MM的前线治疗主要采用以蛋白酶体抑制剂（PI）+免疫调节剂（IMiD）为基础的联合方案，MM患者复发后可能对这些药物产生耐药性，一旦进展为RRMM，可选治疗方案减少，患者预后愈差2。Meta分析显示，CD38单抗治疗RRMM具有良好的疗效，有助于提高患者的中位无进展生存期（PFS）3。新型CD38单抗Isa的出现为患者提供了新的选择，目前其已获得最新国内外权威指南的一致推荐。对于硼替佐米和/或来那度胺耐药的RRMM患者，2025 v1版NCCN MM指南优先推荐Isa-Pd（艾沙妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松）、Isa-Kd（艾沙妥昔单抗+卡非佐米+地塞米松）方案；中国CSCO指南（2024版）也将Isa-Pd、Isa-Kd作为I级推荐4-5。此外，在《中国多发性骨髓瘤诊治指南》（2024修订）中，对于来那度胺耐药、硼替佐米耐药以及来那度胺+硼替佐米双重耐药的复发患者，CD38单抗联合疗法为强推荐治疗方案67。

开拓进取，Isa联合疗法改善多发性骨髓瘤患者的生存及预后

近年来MM诊疗领域发展迅速，多种新药及新方案的涌现使得MM整体治疗格局发生改变。目前以新型CD38单抗为代表的免疫治疗新药研究是MM领域的研究热点，今年ASH年会中也涌现了多项Isa联合疗法治疗RRMM的研究进展。

既往III期ICARIA研究已证实，Isa-Pd治疗可为既往接受过≥2种治疗（包括来那度胺和PI）的RRMM患者带来生存优势8。该研究纳入了307例RRMM患者，1∶1随机接受Isa-Pd/Pd治疗。结果显示，中位随访11.6个月后，Isa-Pd组的总有效率（ORR；63% vs 32%）、中位无进展生存期（PFS；11.53 vs 6.47个月）均显著优于Pd组，可显著降低40%疾病进展或死亡风险（HR：0.596；P=0.001）（图1）；中位随访35.3个月后，Isa-Pd组的中位总生存期（OS；24.6 vs 17.7个月）显著优于Pd组，患者中位OS延长了6.9个月8。亚组分析结果显示，所有亚组的疗效均与整体研究人群一致，其中Isa-Pd方案降低了既往接受过≥2线治疗的患者41%的疾病进展或死亡风险

图1. ICARIA-MM研究不同治疗组PFS

本届ASH年会中披露的EAE115研究数据发现，Isa-Pd亦可为首次复发（一线治疗后复发）MM患者带来快速缓解10。该研究初步报道了Isa-Pd在既往接受过一线治疗（包括来那度胺和PI）MM患者中的疗效和安全性（n=108）。结果显示，在可评估疗效的34例患者中，ORR为73.5%，其中29.4%的患者达≥非常好的部分缓解（VGPR），至首次反应的中位时间为1个月（图2）10。目前研究仍在进行中。

图2. EAE115研究的缓解情况

更多创新联合方案的探索可为RRMM患者创造新的可能。IKEMA研究表明，Isa联合Kd可为早线复发MM患者（既往1-3线治疗）带来生存获益。研究共纳入302例既往接受过1-3线治疗（包括来那度胺和PI）的RRMM患者，3∶2随机接受Isa-Kd/Kd治疗。结果显示，与Kd相比，Isa-Kd治疗可显著改善PFS（35.7 vs 19.2个月），降低RRMM患者42%的疾病进展或死亡风险11。考虑在既往研究中发现，与每周2次的标准剂量相比，每周1次高剂量（70 mg/m2）卡非佐米（K）治疗RRMM具有显著生存优势12。故研究者探索了Isa-Kd（每周1次高剂量K）在既往接受1-3线治疗的RRMM中的疗效和安全性。该前瞻性研究共纳入50例患者，所有患者均接受过IMiD和PI治疗。结果ORR为90%，中位PFS和OS尚未达到；最常见的治疗相关不良事件是输液相关反应，且均为1-2级；未出现预期以外的安全信号13。

因此，以Isa为基础的联合方案可为既往接受过≥1线治疗的RRMM患者带来生存获益；值得关注的是，其在早线复发的MM患者中展现出了良好的抗肿瘤活性，助力患者获得快速缓解。

翘首以盼，真实世界研究“加速”力证Isa使RRMM患者获益

真实世界研究是临床试验的良好补充。IsaFiRsT研究是首个评估Isa-Pd在中国患者中有效性与安全性的注册性真实世界研究14，其研究结果将为我国RRMM临床实践提供又一新的证据支持。

真实世界研究结果表明Isa-Pd可提高RRMM缓解率且有望转化为长生存。IsaFiRsT研究数据纳入了24例既往接受过≥2种治疗（包括来那度胺和PI）RRMM患者，其中超过90%的患者为来那度胺和/或PI难治。结果显示，Isa-Pd对中国RRMM患者ORR达82.6%，与全球Ⅲ期ICARIA-MM研究结果一致；达到首次缓解的中位时间为1.18个月。中位随访8.41个月时，中位PFS、OS和持续缓解时间（DOR）均未达到。此外，未发现新的安全性信号，整体不良反应可控。

15。IONA-MM观察性研究纳入了408例接受Isa方案（包括Isa-Pd、Isa-Kd）的RRMM患者，结果显示，接受Isa-Pd方案患者的中位PFS为20.4个月，接受Isa-Kd方案患者的中位PFS未达到（图3）。

图3. IONA-MM观察性研究的PFS曲线

总体而言，Isa联合方案方案在真实世界RRMM患者中疗效明确，且安全性可控。未来随着研究的深入和应用的拓展，Isa有望为更多RRMM患者带来持久的生存获益。

专家点评

钟玉萍教授：

RRMM一直是临床治疗的难点与挑战，目前RRMM患者的后续治疗以提高患者的生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解16。在免疫治疗靶向时代，RRMM的治疗策略随着对疾病分子机制和信号通路的深入了解以及领域内研究数据的积累而不断演化，其中Isa联合疗法在ICRIA、IKEMA等临床试验中显示出对RRMM的突出疗效，并在国内外的指南共识中均受到强烈推荐。基于“将RWE应用于药械产品的审评审批”这一政策背景，Isa在真实世界中的探索也取得了重大进展，期待其能引领我国MM治疗的新未来。

钟玉萍教授

青岛市高层次引进人才

中国医师协会血液科医师分会全国委员

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中国医药教育协会专业委员会多发性骨髓瘤专业委员会常务委员

中国老年医学血液学分会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中国中西医结合学会血液学分会全国委员

中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会常务委员兼秘书

2004年-2020年在首都医科大学附属北京朝阳医院工作

2012 年 8 月至 2013 年 9 月在美国德克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤与骨髓瘤系做高级访问学者

曾先后到梅奥，意大利都灵医学院和国际骨髓瘤基金会等国际医疗中心进行学习和交流