摘要：福瑞赛定（Freethiadine）是东阳光药开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款 I 类衣壳组装调节剂（CAM），该药基于甲磺酸莫非赛定（GLS4）进行改良。吉林大学第一医院和东阳光药研究人员近期在 Liver InteRNAtional 杂志发表了该药在健康志愿

福瑞赛定（Freethiadine）是东阳光药开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款 I 类衣壳组装调节剂（CAM），该药基于甲磺酸莫非赛定（GLS4）进行改良。吉林大学第一医院和东阳光药研究人员近期在 Liver InteRNAtional 杂志发表了该药在健康志愿者和慢性乙型肝炎患者中进行的phase I 期临床研究结果。

福瑞赛定（Freethiadine）的该项phase I 期临床研究包含两个部分，分别是在健康志愿者中进行部分和在慢乙肝患者中进行部分。

第一部分是双盲、随机、安慰剂对照的单递增剂量（SAD，(50, 100, 200, 400，600 mg毫克）、多递增剂量（MAD，100毫克、200毫克或300毫克，BID）和食物效应（200毫克）研究。

第二部分是在慢乙肝患者中进行的双盲、双模拟、随机、恩替卡韦对照、多递增剂量研究。患者以4:1的比例随机分配到福瑞赛定 （Freethiadine）+恩替卡韦安慰剂或恩替卡韦0.5mg+福瑞赛定 （Freethiadine）安慰剂4个多剂量组：福瑞赛定 （Freethiadine） 100mg 一天一次（QD），200mg QD，200mg 一天两次（BID）和300mg QD，共28天。

共有88名健康受试者和40名慢乙肝患者参加了这项研究。健康受试者和慢乙肝患者基线特征如下表

安全性和耐受性

福瑞赛定（Freethiadine）对健康受试者和慢乙肝患者都很安全，耐受性良好。没有观察到死亡或严重的不良反应，也没有导致治疗中断的不良反应。生命体征或体格检查结果均未发现明显的临床异常变化。观察到生命体征或体格检查结果无明显异常变化。

健康志愿者用药后观察到的最常见的药物相关不良反应（≥10%）是高甘油三酯血症（在 SAD 中为 11.4%，在 MAD 中为 6.7%）、感觉异常（口腔、面部和指尖周围麻木）（在 SAD 中为 18.2%，在 MAD 中为 13.3%）和头晕（在 SAD 中为 11.4%，在 MAD 中为 3.3%）。

安慰剂队列中与药物相关的高甘油三酯血症的发生率在 SAD 和 MAD 中分别为 12.5%和 50%，与福瑞赛定（Freethiadine）SAD 队列中的发生率相当，但高于福瑞赛定（Freethiadine） MAD 队列中的发生率。感觉异常和眩晕仅发生在福瑞赛定组群中，并呈现出明显的剂量相关趋势，尽管这些症状的严重程度较轻。其他 AEs 没有观察到明显的剂量相关趋势。

慢乙肝患者部分中，福瑞赛定（Freethiadine）治疗后最常见的药物相关不良反应（≥10%）是谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高（分别为28.1%和25.0%）。恩替卡韦治疗组未观察到转氨酶水平异常。大多数转氨酶升高为 1 级或 2 级，发生率和严重程度均与剂量无关。在200mg QD和300mg QD组别中，只发生了两次III级ALT升高。所有的ALT升高都与HBV DNA水平的下降相关，这就是 "好的flare"。在最后一次随访时，所有 ALT 水平均恢复正常或基线。当福瑞赛定（Freethiadine）剂量达到 300 毫克时，会出现异常感觉，但所有受试者均在未接受治疗的情况下完全康复，也未发现其他表明神经系统受累的阳性症状或体征。

药代动力学

HEC160208和活性代谢物HEC142106在血浆中的吸收和消除迅速发生。在SAD研究中，HEC160208 和 HEC142106 的中位Tmax为1.75-3.0小时，2.5-4小时，t1/2分别为0.71-2.02小时，1.95-5.84小时。HEC160208 和 HEC142106 的暴露量与剂量成正比，不受食物摄入量的明显影响。在临床前小鼠模型中，100毫克的 HEC160208 暴露量已经超过了有效剂量。在MAD研究中，第3天达到稳态，10天用药后 HEC160208 和 HEC142106 没有明显的血浆蓄积。(Racc

药效学

治疗28天后，100 mg QD、200 mg QD、200 mg BID 和 300 mg QD 的福瑞赛定 （Freethiadine）或恩替卡韦对照组从基线的平均最大HBV DNA下降为-2.76，-3.47，-3.56，-2.89 和-2.55 log10 IU/mL；平均最大前基因组RNA（pgRNA）从基线下降分别为-1.69、-2.26、-2.07、-1.47 和 -0.06 log10 copies/ml。

用药28天后HBV DNA水平降低到定量下限（LLOQ）以下的患者人数分别为3（37.5%）、0、3（37.5%）、3（37.5%）和3（37.5%）。HBeAg（-）和HBeAg（+）患者的HBV DNA下降没有很大差异，但是，在福瑞赛定 （Freethiadine）治疗后，HBeAg（+）患者的pgRNA下降幅度大于HBeAg（-）患者，特别是在 300mg QD组。HBsAg、HBeAg 和 HBcrAg 的水平没有明显变化。

讨论（略）

研究认为，在单次剂量为 50 至 600 毫克的健康参与者和多次剂量为 100 至 300 毫克的慢性乙型肝炎患者中，福瑞赛定（Freethiadine）表现出可接受的安全性、耐受性和 PK 曲线。与恩替卡韦组相比，患者在接受 28 天治疗后，四个福瑞赛定 （Freethiadine）剂量组的 HBV DNA 和 pgRNA 水平均有明显下降。这些结果支持对福瑞赛定治疗慢性 HBV 感染进行进一步研究。

来源：临床肝胆病杂志