摘要：近年来，血液肿瘤领域迎来了诸多振奋人心的突破，特别是在急性淋巴细胞白血病（ALL）领域的进展尤为瞩目。与此同时，中国学者在这一领域的贡献日益显著，推动了多项具有里程碑意义的科研与临床实践进展。值此新年之初，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教
编者按：近年来，血液肿瘤领域迎来了诸多振奋人心的突破，特别是在急性淋巴细胞白血病（ALL）领域的进展尤为瞩目。与此同时，中国学者在这一领域的贡献日益显著，推动了多项具有里程碑意义的科研与临床实践进展。值此新年之初，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授，对2024年度ALL领域的重大事件和最新进展进行回顾和总结，以期为临床诊疗和未来研究提供宝贵的借鉴与参考。
总体概览
在急性淋巴细胞白血病（ALL)，特别是成人ALL治疗领域，全球的免疫治疗包括细胞治疗进展非常迅速，美国和中国是细胞治疗领域两大主要领先的国家。在过去，成人ALL的复发率非常高，一旦复发治愈率极低，因此五年生存率非常低。特别是对于老年患者，治疗手段非常有限。直到十几年前，首个双单抗——CD9/CD3双特异性T细胞衔接器（BiTE）的出现，极大改善了成人ALL、儿童复发/难治ALL，包括微小残留病（MRD）阳性患者的治疗结局。它是一种桥接免疫治疗的重要方法，桥接后对于适合移植的患者进行异基因造血干细胞移植，可以达到很高的治愈率。
近年来，包括双单抗、抗体偶联药物（ADC）均已在中国上市，经过长期广泛的应用，证实其疗效非常可靠，而且可以推广到MRD阳性成人患者中，能够在早期使他们得到缓解，使老年患者获得长期的生存。特别是近期在美国血液学会（ASH)年会上进行的一项研究报告，将这种免疫治疗应用于ALL的一线治疗，取得非常好的疗效。但是由于目前该疗法在初治成人患者中观察的病例数较少，尚有待于进一步的大规模临床研究进行验证。
第二个就是CAR-T细胞治疗，其应用已从B细胞淋巴瘤扩展到B细胞ALL（B-ALL）。在我国首个获批用于B-ALL的CAR-T细胞治疗，到目前正好上市一周年，累计百余例患者，显示出非常高的缓解率，而且有望和异基因造血干细胞移植进行媲美。因此，这两方面在中国和国际上都进展非常迅速。
2024版CSCO指南更新要点
在2024年2月在海口举办的CSCO血液肿瘤学术大会以及4月举办的2024 CSCO指南会上，《CSCO恶性血液病诊疗指南（2024）》进行重要更新和发布。在ALL领域有以下几大更新亮点：
在治疗前评估中，将二代测序技术（NGS）纳入III级推荐，建议开展NGS检测基因突变和基因拷贝数变异，为患者诊断分型、预后判断、靶向治疗提供依据。在预后分层中，根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2023 V4版），对细胞遗传学分组进行了相应调整。对于费城染色体阴性（Ph-）、诱导治疗后MRD持续阴性患者，无论年龄分层如何，I级推荐新增有条件者接受贝林妥欧单抗联合化疗或单药巩固治疗，充分体现了临床对免疫治疗的认可。对于费城染色体阳性（Ph+）、诱导缓解后MRD持续阴性或阳性、年龄≥65岁患者，I级推荐新增贝林妥欧单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）巩固治疗后进入维持治疗。对于复发/难治（R/R）的ALL患者，双抗和ADC是主要治疗策略。对于Ph- R/R B-ALL患者，CAR-T疗法由II级推荐提升至I级推荐。对于Ph- R/R T细胞ALL（R/R T-ALL）患者，II级推荐新增了CAR-T疗法。对于Ph+ R/R B-ALL患者，贝林妥欧单抗/奥加伊妥珠单抗也由原来的II级推荐提升为I级推荐。因此，在ALL领域，随着预后研究的深入以及免疫治疗的进展，可使患者达到个体化的精准治疗，同时细胞治疗又为复发/难治ALL提供了新的治愈可能。
ALL诊断及预后重磅研究
2024年7月，黄晓军院士团队在Cancer Lett发表的一项研究，通过高通量测序对IHG基因重排进行高深度分析以检测（NGS-MRD），评估了93例成人B细胞ALL患者(大多数接受HLA单倍型相合亲缘移植)在2个周期巩固化疗周期后的累积复发率(CIR)和生存预测精准度，并与多参数流式细胞术(MPFC) 的MRD检测对比预测精准度。结果表明，在预测成人B-ALL患者的CIR和生存率方面，NGS检测MRD比MPFC检测更准确，可用于预后评估和治疗决策。
2024年1月，王建祥教授团队在Haematologica在线发布了一篇论文，报道了IH-2014方案的研究成果。该队列为目前国内成人ALL采用儿童样方案治疗的最大规模单中心前瞻性队列。结果表明，IH-2014方案对于成人Ph- ALL患者疗效确切，耐受性良好，40岁以下人群从儿童方案中获益更为明显。传统预后因素联合诱导治疗后流式MRD水平对成人Ph- ALL患者长期生存以及复发具有良好的预测意义，可以指导第一次完全缓解期（CR1）患者的异基因造血干细胞移植选择。
B-ALL治疗领域重磅研究
2024 ASH大会上，王迎教授展示了CD19 CAR-T细胞疗法在中国成人R/R B-ALL患者中的关键研究最新报告。结果显示，CD19 CAR-T细胞治疗在R/R B-ALL成人患者中实现了较高的MRD阴性总体缓解率（ORR），85.4%的患者在输注后达到完全缓解（CR）或血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）并表现出持久缓解。安全性良好，3 级或更高细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关的神经毒性综合征(ICANS)发生率低。CD19 CAR-T细胞治疗可为R/R B-ALL成人患者提供有效的治疗，并具有潜在的长期临床益处。
2024年8月，Litzow MR等发表在NEJM上的一项国际、多中心、随机、3期的E1910研究，纳入30至70岁的BCR::ABL1阴性ALL患者，经诱导和强烈化疗后MRD阴性缓解(流式细胞六色法检测骨髓中白血病细胞
2024年4月，赵明峰教授团队的一项研究发表于Leukemia，探索了高危B-ALL患者异基因造血干细胞移植后预防性输注CAR-T细胞，发现可显著降低复发率且不良事件可控。该研究首次在高危B-ALL中探索异基因造血干细胞移植后预防性输注供者来源CAR-T细胞，证明是一种可行的策略，可以实现持久缓解，且治疗相关毒性可接受。
T-ALL治疗领域重磅研究
2024年10月，冯晓明研究员与潘静主任等合作在Nature Medicine发表的一篇研究论文，在国际上首次报道异体来源的CD5 CAR-T治疗r/r T-ALL的临床研究。结果显示，所有患者 (100%) 在第30天均达到CR/CRi。巩固性移植可降低迟发型重度感染的风险。研究表明，异体来源的基因编辑的CD5 CAR-T疗法在r/r T-ALL患者中显示出令人鼓舞的临床缓解率。然而，未接受后续造血干细胞移植的患者感染发生率较高，移植巩固治疗可能会改善患者预后。未来制定适当、有效的风险管理策略可能进一步提高CD5 CAR-T的疗效和安全性，为r/r T-ALL患者带来治愈的新希望。
参考文献：
[1]《CSCO恶性血液病诊疗指南（2024）》
[2] Yan N, Wang ZL, Wang XJ, et al. Measurable residual disease testing by next generation sequencing is more accurate compared with multiparameter flow cytometry in adults with B-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Lett. 2024 Aug 28;598:217104. doi: 10.1016/j.canlet.2024.217104. Epub 2024 Jul 4. PMID: 38969163.
[3]Gong X, Fang Q, Gu R, Qiu S, et al. A pediatric-inspired regimen for adolescent and adult patients with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: a prospective study from China. Haematologica. 2024 Oct 1;109(10):3146-3156. doi: 10.3324/haematol.2023.284228. PMID: 38235508; PMCID: PMC11443404.
[4]Sustained Remission and Decreased Severity of CAR T-Cell Related Adverse Events: An Updated Report on the Pivotal Study of Inaticabtagene Autoleucel (Inati-cel; CNCT19) Treatment in Adult Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (r/r B-Cell ALL) in China.ASH 2024:4196.
[5]Litzow MR, Sun Z, Mattison RJ, et al. Blinatumomab for MRD-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):320-333. doi: 10.1056/NEJMoa2312948. PMID: 39047240; PMCID: PMC11334054.
[6]Lu W, Lyu H, Xiao X, et al. Prophylactic donor-derived CD19 CAR-T cell infusion for preventing relapse in high-risk B-ALL after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia. 2024 Jun;38(6):1419-1422. doi: 10.1038/s41375-024-02251-5. Epub 2024 Apr 17. PMID: 38632315; PMCID: PMC11147756.
[7]Pan, J., Tan, Y., Shan, L. et al. Allogeneic CD5-specific CAR-T therapy for relapsed/refractory T-ALL: a phase 1 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03282-2
来源：肿瘤瞭望
