中外对话，大咖解读：2024三阴性乳腺癌治疗年度五大问题|“乳”获新生

摘要：2024年12月30日，《“乳”获新生-2024乳腺癌年度盘点暨圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）会后会》隆重召开。在本届年度盘点中，复旦大学附属肿瘤医院携手欧洲肿瘤内科学会（ESMO）专家团队，对2024年的乳腺癌年度进展进行了系统盘点。

*仅供医学专业人士阅读参考

复肿团队携手ESMO专家解读TNBC综合治疗5大年度话题

整理 | Nina

2024年12月30日，《“乳”获新生-2024乳腺癌年度盘点暨圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）会后会》隆重召开。在本届年度盘点中，复旦大学附属肿瘤医院携手欧洲肿瘤内科学会（ESMO）专家团队，对2024年的乳腺癌年度进展进行了系统盘点。

在三阴性乳腺癌（TNBC）专场中，ESMO候任主委Giuseppe Curigliano教授、ESMO教育执行主任Nadia Harbeck教授、复旦大学附属肿瘤医院刘引教授针对2024年度TNBC与综合治疗领域的5大关键问题，进行了精彩的讨论。本文整理专家观点，以飨读者。

三阴性乳腺癌根据2015年Burstein可分为：雄激素受体型（LAR）、间充质型（MES）、基底样免疫抑制型（BLIS）以及基底样免疫激活型（BLIA），哪类三阴性乳腺癌患者容易复发？通过什么措施可以减少复发？

Nadia Harbeck教授

ESMO教育执行主席

TNBC是乳腺癌治疗领域较为棘手的一种亚型，特别是在患者初始治疗效果不佳的情况下。目前，在早期TNBC的临床治疗管理中，我们尚未考虑以其亚型进行区分，而是根据肿瘤负荷来决定是否采用免疫治疗。

总的说来，如果患者PD-L1表达为阴性，或者肿瘤直径超过两厘米，则推荐接受新辅助化疗联合帕博利珠单抗治疗。我们发现，如果以上患者对治疗反应不佳，且手术标本中仍有残留肿瘤（即未达到病理完全缓解，non-PCR），则复发风险较高。在这种情况下，我们需要在手术后提供维持治疗，例如免疫治疗，并根据胚系BRCA状态考虑是否添加PARP抑制剂或化疗。因此，尽管Burstein分类的亚型对临床研究具有重要意义，但目前还未被用于指导治疗策略。

刘引教授

复旦大学附属肿瘤医院

正如Nadia教授所说，目前TNBC的早期辅助治疗尚未根据亚型进行指导。然而，我们发现BLIS亚型和MES型可能具有最差的预后情况。特别值得关注的是，BLIS亚型患者中基因组不稳定性较高，BRCA突变比例较高。而对于携带BRCA突变基因的患者，在辅助治疗中加入PARP抑制剂可能有益。除此以外，在转移性乳腺癌中，我们观察到BLIS亚型三阴性使用VEGF抑制剂可以提高疗效。针对以上发现，我们中心目前正在开展一项研究，探讨将贝伐珠单抗（VEGF抑制剂）加入BLIS亚型患者的治疗方案中，目前该研究正在招募参与者。

IMpassion-031、KEYNOTE-522研究表明：传统化疗的基础上加用免疫治疗能够明显提高TNBC患者新辅助化疗的病理完全缓解率，并且延长生存期，在临床上，应该如何进行早期TNBC免疫治疗最佳时机和适宜患者人群的筛选？应重点关注哪些关键因素（如患者的生物标志物、耐受性、治疗顺序等），以优化治疗效果和患者生活质量？

刘引教授

复旦大学附属肿瘤医院

KEYNOTE-522研究证实，在新辅助治疗中加入免疫治疗能够提高TNBC患者的病理完全缓解率（pCR）和无事件生存期（EFS），且这种益处不受PD-L1状态的影响。IMpassion031研究也表明，患者的pCR率显著提升同样与PD-L1状态无关。基于这两项研究，我们可以得出结论：所有早期TNBC患者在接受新辅助治疗时，都可能从免疫治疗中获益，从而无需依赖额外的分子标志物检测对患者进行筛选。

此外，在化疗方案的选择上，我们更倾向于采用包含蒽环类和紫杉类药物的标准方案，并根据情况考虑是否加入卡铂。基于以上结论，免疫治疗在早期TNBC新辅助治疗中的作用显而易见。然而，是否应对所有的早期TNBC患者均推荐免疫治疗？我认为这一问题的答案是否定的。我们需要综合考虑患者的耐受性、治疗意愿、经济状况以及肿瘤负荷。与此同时，免疫治疗相关不良事件的监测和管理目前仍是临床棘手挑战，一些治疗相关不良事件对患者而言可能是终身甚至致命的。

我们注意到，那些起初就存在自身免疫疾病或指标异常的患者，可能更容易出现免疫相关不良事件。因此，作为临床医生，在治疗前与患者进行充分沟通，帮助患者全面了解免疫治疗的利弊性至关重要。此外，如果患者决定采用免疫治疗，通常我们建议在治疗初期即开始进行。而对于治疗期间化疗药物的使用顺序，蒽环类与紫杉类药物均有支持的证据。个人而言，我倾向于先使用蒽环类药物，基于其较好的耐受性以及可能具有的免疫诱导效应。

目前，双抗类药物在I/II期临床试验中均展示出喜人的初步结果，您如何看待双抗类药物显著疗效背后的安全性担忧？如何在疗效与安全性之间把握一定的平衡？

刘引教授

复旦大学附属肿瘤医院

在2024 SABCS大会Poster Spotlight环节中，复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授团队开展的一项双抗药物相关Ib/II期研究展示了中期总生存分析结果。该研究旨在探索PM8002/BNT327联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性TNBC患者的疗效与安全性。PM8002/BNT327是一种靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体，通过联合免疫调控与抗血管生成双重机制，有望在肿瘤免疫微环境调控和血管生成抑制中产生协同效应，为TNBC患者提供新的治疗选择。

与去年SABCS和今年ESMO年会披露的早期数据相比，中期分析结果在患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）等关键临床终点上取得成果。进一步确认了该治疗方案的耐受性和长期生存获益，同时毒副反应可控，为临床实践中的进一步应用提供了有力支持。

此外，双抗药物安全性管理不容忽视。为提高患者耐受性、降低药物毒性以及增强疗效，临床应不断地优化双抗的治疗策略。目前预防和管理双抗相关不良反应的建议，包括预防性用药、逐步增加用药剂量等，从而提高患者生活质量和依从性，保证药物疗效。

Giuseppe Curigliano 教授

ESMO候任主席

双特异性抗体在实体瘤中的应用，是具有挑战性且充满前景的“蓝海”领域。目前我们同样在尝试开发针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）和PD-L1的双功能抗体应用于TNBC治疗。在我看来，尽管目前尚不确定此类药物将用于一线治疗还是后续治疗，但它们在疗效与安全性之间取得了良好的平衡，并有望在疗效上实现进一步的突破。因此，我们可以期待双抗药物在TNBC以及HER2阳性乳腺癌治疗中发挥重要作用，同时也期待着双特异性抗体相关研究成为未来乳腺癌治疗探索的重要趋势。

BRCA突变检测是否有必要纳入常规TNBC诊断？您如何看待PARP抑制剂在TNBC患者中的应用前景，是否有可能与其他治疗手段（如化疗、免疫疗法等）联合使用？

Nadia Harbeck教授

ESMO教育执行主席

近年来，PARP抑制剂的出现为BRCA突变乳腺癌患者提供了精准靶向治疗选择。本次SABCS大会中，III期OlympiA研究报告了自首例患者入组以来10年的第三次预先指定分析结果，中位随访时间达到6.1年（最长9.6年）。在意向治疗（ITT）人群中，奥拉帕利组的主要终点6年无浸润性疾病生存期（iDFS）率达到79.6%，安慰剂组为70.3%，绝对获益9.4%。在TNBC患者中，奥拉帕利组6年iDFS为80.0%，安慰剂组为70.8%。次要终点方面，ITT人群中奥拉帕利组的6年无远处复发生存（DDFS）率为83.5%，安慰剂组为75.7%。与未接受奥拉帕利治疗的患者相比，使用奥拉帕利的患者6年OS率提高了4.4%，进一步丰富奥拉帕利用于gBRCA突变、高危早期HER2阴性乳腺癌患者的循证医学证据。

此外，我们不推荐将PARP抑制剂与化疗联用，因为两者的毒性（尤其是血液学毒性）可能相互叠加，但可以考虑采用免疫治疗+PARP抑制剂的联合方案。KEYLYNK-009是一项随机、开放标签、II期研究，旨在评估帕博利珠单抗+奥拉帕利与帕博利珠单抗+化疗用于不可手术的局部复发或转移性TNBC患者的有效性和安全性。在gBRCA突变患者中，与帕博利珠单抗+化疗相比，帕博利珠单抗+奥拉帕利中位PFS和 OS 改善，展现出这一联合方案在维持治疗中的潜力。

刘引教授

复旦大学附属肿瘤医院

无论是在早期还是晚期转移阶段，PARP抑制剂在TNBC的治疗中扮演着重要角色。正如Nadia Harbeck教授所述，目前对于PARP抑制剂的联合用药探索，可考虑将PARP抑制剂与免疫治疗联合使用。一项I/II期临床试验（MEDIOLA 试验）评估了奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗胚系BRCA突变转移性乳腺癌的疗效。初步结果显示出良好的耐受性和59%的客观肿瘤应答。目前还有一些小型试验在探讨探索PARP抑制剂与新型药物（例如VEGF抑制剂贝伐珠单抗）的组合，这些联合用药方案在乳腺癌治疗领域具有一定潜力。

AI技术可结合影像、病理和预测模型，用于疾病筛查和精准治疗，比如：比如：BCTOP-T-A01研究您认为AI技术为乳腺癌的管理带来哪些益处？在临床实践中，我们应该如何将AI与乳腺癌诊疗紧密联合，未来的探索方向有哪些？

Nadia Harbeck教授

ESMO教育执行主席

这是一个非常关键且新兴的问题。AI技术不仅在诊断上有所作为，还能在治疗决策中扮演重要角色。在影像和病理领域，AI技术能够帮助我们提供更准确的诊断，例如AI辅助筛查、辅助诊断，预测患者预后。目前，我们正在开发一些系统，旨在为这些AI驱动模块的质量保证提供指导，以便更好地融入现有的临床实践。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，我们展示了来自ADAPT研究和Plan B研究的数据，显示AI算法甚至能在传统风险组（如3级肿瘤或淋巴结阴性肿瘤）中预测患者预后。目前，我们正在通过整合ABC和NSA研究的数据来扩展这一研究，未来可以期待预测模型变得更加精确。

在决策方面，AI也提供了巨大帮助。我与Curigliano教授合作参与了一个名为OPTIMA的国际联盟，该联盟正在利用AI技术将指南纳入决策模型。临床医生可以将患者数据输入算法，而AI则参考当前的ESMO指南和真实世界证据提供治疗建议，这些建议随后由医生进行验证。然而，我们也需要认识到并非所有AI驱动的工具都对患者有益，ESMO组织正致力于制定AI相关质量标准，以便医生能够辨别哪些工具适合使用，哪些工具最好避免。

Giuseppe Curigliano教授

ESMO候任主席

近年来，我们创建了一本专注于人工智能和数字肿瘤学的全新期刊；此外，2025年起，我们将举办以人工智能为主题的相关会议。正如Harbeck教授所强调的，建立一个框架来验证人工智能算法至关重要。由于这些算法大多基于回顾性分析，我们还需要设计前瞻性的临床试验来验证特定算法的有效性。我坚信人工智能将全面融入诊断领域，数字病理学和人工智能将在这一领域扮演重要角色。最终，人工智能也将与治疗领域相结合，通过整合多组学和大数据分析，帮助我们实现更精准的个性化治疗。

专家简介