摘要：事实上，因2018年艾诺维一款高价收购的DLL3 ADC管线宣告失败，此后数年关于DLL3靶点的进展都未能激起太大的水花，但随着2023年陆续有新药披露积极进展，该靶点逐渐又走到了聚光灯下。
岁末年初，恒瑞及信达接连达成的两笔均超10亿美元的DLL3 ADC药物对外授权交易，让沉寂了几年的DLL3靶点再度吸引行业目光。
事实上，因2018年艾诺维一款高价收购的DLL3 ADC管线宣告失败，此后数年关于DLL3靶点的进展都未能激起太大的水花，但随着2023年陆续有新药披露积极进展，该靶点逐渐又走到了聚光灯下。
新康界不完全统计发现，2023年全球范围内有3起关于DLL3靶点的管线授权交易，其中两款为CAR-T疗法，一款为DLL3 ADC，而2024年则增加到了6起，涉及ADC、单抗、双抗、三抗。
从市场格局来看，2024年5月安进的全球首款DLL3/CD3双抗塔拉妥单抗已获得美国FDA批准上市，而安进之后，勃林格殷格翰(BI)的CD3/DLL3 双抗、默沙东的CD3/DLL3/Albumin三抗、泽璟制药的CD3/DLL3/DLL3三抗、再鼎/宜联还有恒瑞的DLL3 ADC、传奇/诺华的DLL3 CAR-T等均已行至临床阶段，亦在追赶中。
作为小细胞肺癌（SCLC）的高表达明星靶点，DLL3或将在战火渐起的角逐赛中，被发掘出更大的潜力。
01
DLL3靶点九年沉浮
DLL3即Delta样配体3（Delta-Like Ligand 3），为一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，属于 Notch 配体家族中的一员，驱动小细胞肺癌（SCLC）疾病进展和肿瘤细胞存活。
由于DLL3在达80％的小细胞肺癌（SCLC）患者中高表达，在正常组织中少量表达甚至不表达，一直被视为高潜力的肿瘤治疗靶点。
据开源证券研报，DLL3靶点研究开发已有超20年历史。
2006年Ayyanan等人发现增加的Wnt信号通过Notch依赖机制触发人类乳腺上皮细胞的肿瘤转化，揭示了DLL3在肿瘤发生中的作用。
2015年Saunders 等人发布于《Science Translational Medicine》的研究指出，DLL3 ADC 在体内可以根除高级别肺神经内分泌肿瘤起始细胞，这成为DLL3作为肿瘤治疗靶点的重要研究。
随后就是2016年，艾伯维砸下58亿美元重金外加40亿美元的里程碑付款等代价，收购了一款DLL3 ADC产品Rovalpituzumab tesirine （Rova-T）。
这是如今谈及DLL3靶点，总避不开的话题之一，也是DLL3靶点最早被外界所广泛关注，且潜力被熟知的一次交易。
彼时，艾伯维信心满满，表示该药物在临床Ⅰ/Ⅱ期中数据表现积极，有成为数十亿美元单品的潜力，最终却在原本预期可实现商业化的2018年底，因临床Ⅲ期进展不理想而宣告失败。
2019年，艾伯维宣布停止Rova-T的研发，原本备受瞩目的全球准首款DLL3 药物就此折戟，也让行业对该靶点的期待急速降温。
一年后，安进的CD3/DLL3 双抗 Tarlatamab（AMG 757）研究传来好消息，才为DLL3挽回一局。
中信建投在研报中指出，通过研究比较发现，艾伯维Rova-T的临床失败，或与药物设计和临床设计等多种因素有关，如连接子的设计影响了药物在肿瘤细胞内的稳定性和释放效率、临床设计过于激进，Ⅱ期未达POC（概念验证）就启动了多个临床Ⅲ期等，因此不能完全否定DLL3靶点的潜力。
新康界了解到，在艾伯维之后，2019及2020年亦有3起关于DLL3靶点药物的授权交易，其中两款涉及国内药企，包括2019年10月安进CD3/DLL3双抗Tarlatamab全球权益授权给百济神州；以及2020年12月，高瓴旗下的瓴路药业，通过与通用型CAR-T企业Allogene Therapeutics 合资成立新公司安诺瓴路，并获得了包含DLL3在内的四款通用型CAR－T疗法。
及至2023年，DLL3靶点终于在陆续增加的BD交易中，热度再起，并在2024年被推至高潮。
02
两年11起BD交易
2023年4月份，再鼎医药宣布引入宜联生物的DLL3 ADC（ZL-1310）药物，获得该药物的全球开发和商业化权益。目前，该药物正处于小细胞肺癌及神经内分泌肿瘤临床Ⅰ期，因临床初步数据优异，被认为会是下一款靶向DLL3的重要药物之一。
同年11月，诺华以1亿美元首付款+10.1亿美元里程碑付款，获得传奇生物处于Ⅰ期临床的靶向DLL3 CAR-T疗法，再度将DLL3靶点拉到了舞台中央。
2024年5月，基于关键性临床Ⅱ期研究数据展现出卓越的治疗成效，安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab（塔拉妥单抗）正式获得FDA批准上市，成为全球首款获批上市的靶向DLL3药物。
经此催化，DLL3靶点热度重燃，先后有多家证券机构纷纷表示该靶点领域景气度持续提升。
东吴证券方面表示，安进塔拉妥单抗为存在巨大空白的SCLC市场带来了希望，也迅速让市场重拾了对DLL3靶点的信心，近期多笔重磅BD交易更是完全点燃了DLL3靶点的热度。
新康界不完全统计发现，2023年至今两年时间里，关于DLL3靶点的交易已有11起，其中超过1亿美元的重磅交易就有6起，涉及ADC、单抗、双抗、三抗、CAR-T等。
除了2024年年末及2025年开年，恒瑞及信达先后达成的两项潜在总额均超10亿美元的DLL3 ADC管线BD，最受关注的当属默沙东的DLL3三抗一买一卖。
2024年1月默沙东通过6.8亿美元的整体收购拿下Harpoon Therapeutics公司，由此获得后者一款DLL3/CD3/Albumin三抗MK-6070（HPN328），又在7个月后将该管线除日本外的全球权益授权给了日本药企巨头第一三共，仅首付款已达1.7亿美元。
03
DLL3靶点战局开启
据悉，目前大部分的靶向DLL3药物，主要治疗包括ADC（抗体偶联药物）、TCE（T细胞结合器）、CAR-T等。
已上市的安进Tarlatamab（塔拉妥单抗）即是靶向DLL3和CD3的TCE双抗。
新康界获悉，继美国上市后，2025年1月6日Tarlatamab（塔拉妥单抗）也正式被英国药品和健康产品监管局（MHRA）授予有条件上市许可，适应症为三线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。
Tarlatamab可通过同时结合T细胞上的CD3，及SCLC细胞上的DLL3，即药物的anti-TAA结构域，靶向肿瘤表面的DLL3，anti-CD3结构域，结合T细胞表面的CD3后激活T细胞，杀伤表达DLL3的肿瘤细胞，导致免疫突触的形成和癌细胞的裂解。
但需要指出的是，开源证券在研报中提到，由于 Tarlatamab（塔拉妥单抗）在临床试验中有诱发细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的可能性，其上市说明书被FDA 贴上黑框警告的标签，长期安全性还有待观察。
因此，安进之外，谁会成为下一款更优的重磅药物，抢占市场份额，仍值得期待。
目前布局有DLL3靶点在研药物的国外内企业不在少数，进展较快的有勃林格殷格翰(BI)的CD3/DLL3 双抗、默沙东的CD3/DLL3/Albumin三抗，以及泽璟制药的 CD3/DLL3/DLL3 三抗，三者均已进入临床Ⅱ期。
其中泽璟制药的CD3/DLL3/DLL3三抗（ZG006）亦为TCE药物，且靶向CD3和DLL3两个不同表位，对DLL3靶点具有更强的结合亲和力，目前国内处于三线 SCLC的 II 期入组过程中，美国已于2023年4月获批IND（新药临床试验申请）。
另外，还有再鼎医药、信达生物、恒瑞医药、百利天恒、张江生物等DLL3 ADC产品进入了临床Ⅰ期。
目前有披露数据较为积极，展现出较大潜力的国产在研药物，除了泽璟制药的，还有再鼎医药从宜联生物引入的DLL3 ADC（ZL-1310），该药物也在多个机构的研报中被屡屡提及。
据悉，ZL-1310采用拓扑异构酶 I 抑制剂喜树碱衍生物作为毒素，并选择蛋白酶可裂解三肽作为连接器，DAR值为8。
ENA2024大会上，再鼎医药曾披露ZL-1310 的早研数据，整体临床疗效优异。ZL-1310 针对二线 SCLC 的单药治疗预计 2024 年至 2025 年初进入剂量扩展阶段，联合铂类药物与阿替利珠单抗治疗一线 SCLC 预计 2025 年进入剂量递增临床试验阶段。
开源证券在研报中表示，相较于安进的塔拉妥单抗，泽璟制药的 ZG006与再鼎医药的 ZL-1310表现出了更优异的响应率（ORR 分别为66.70%与74.00%），且安全性整体良好，未来具有较大的临床开发潜力。
结语：
DLL3独特的作用机制，令其成为肿瘤治疗明星靶点，而近期多款国产在研药物的对外授权交易，则令DLL3靶点药物热度再起。随着各家药企相关药物临床研发的不断推进，该药物疗法或将迎来更大的突破。
来源：新康界
