摘要：泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种具有异质性的罕见病，以反复发作的无菌性脓疱为特征。通常伴有全身炎症，严重时可能会危及生命。GPP的管理多遵循斑块状银屑病指南，缺乏特定的临床指南。佩索利单抗是一种靶向IL-36受体的人源化单克隆抗体，在我国获批用于治疗成人GP

一、GPP治疗方案概述

对于GPP的管理，既往缺乏特定的国际指南，治疗主要参考斑块状银屑病的相关建议。

目前治疗的一线方案包括全身性维A酸类药物（阿维A酸）、甲氨蝶呤和环孢素，但此类药物起效缓慢，长期用药存在毒性反应。随着生物制剂的发展，用于治疗中重度斑块状银屑病的生物制剂，如TNF-α抑制剂、IL-23抑制剂、IL-17A抑制剂等也成为了GPP治疗的潜在选择。但是目前只有几种在日本和泰国等国家获批了相关适应症。且由于缺乏大规模研究验证，在大多数国家，使用此类生物制剂治疗GPP仍属于超适应症用药。

但是，随着在过去的十年中，对GPP发病机制的认识逐步深入，研究者确定了IL-36通路的核心作用。因此，以IL-36为靶点的生物制剂展现出巨大的治疗潜力，为GPP的临床治疗提供新思路。其中，佩索利单抗作为同类首个阻断IL-36R激活的单克隆抗体，已在我国和欧美等国家获批GPP适应症。此外，另一种靶向IL-36R的IgG4单抗imsidolimab也正在进行II期和III期临床试验。

二、IL-36在GPP发病机制中的作用

既往研究提出GPP与斑块状银屑病免疫途径之间存在重叠和关联，可能也是由IL-23/IL-17轴的适应性免疫反应驱动。但最近来自组织病理学、分子和遗传学研究的证据表明，GPP主要依赖于遗传因素触发的先天免疫过度激活，其中IL-36通路起着核心作用 。

IL-36是一种促炎细胞因子，其亚基包括促炎激动剂IL-36α、IL-36β和IL-36γ，以及 IL-36 受体拮抗剂 （IL-36Ra），属于IL-1细胞因子家族。IL-36与受体结合后，激活核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，导致IL-36前体、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-23、CXCL8、CXCL1和CXCL2.6等大量促炎因子和趋化因子的分泌，这些趋化因子和细胞因子招募并激活免疫细胞，从而形成炎症循环。而IL-36Ra可以与IL-36激动剂竞争与 IL-36R结合，平衡炎症级联反应（图1、2）。

图1 IL-36信号转导概述

图2 通过IL-36异二聚体受体的信号传导和佩索利单抗的作用机制

从IL-36的生理机制来看，IL-36炎症通路失调似乎是GPP发病机制的主要驱动因素。后续，对GPP病例的遗传学研究进一步确定了，GPP的发生是由于影响编码IL-36Ra的基因（IL36RN）功能丧失突变，促进了表皮中性粒细胞浸润，进而导致脓疱以及全身症状的出现。此发现为开发靶向IL-36通路的新疗法提供了合理基础。

三、佩索利单抗的作用机制和药代动力学

佩索利单抗是一种靶向IL-36受体的人源化单克隆抗体，以高亲和力特异性结合IL-36R，进而阻止配体（IL-36α、β和γ）激活IL-36R，有效阻断了GPP炎症信号通路（图2）。

佩索利单抗通过静脉输注给药，终末半衰期为25.5天，代谢途径尚未确定。目前尚无关于佩索利单抗的药物相互作用的数据。

四、佩索利单抗在GPP中的临床疗效

I 期试验：

Ⅰ期概念验证研究（NCT02978690），纳入7例经历过中重度发作的GPP患者，评估单次静脉注射佩索利单抗（10mg/kg）的安全性和有效性。结果显示患者的脓疱数量迅速减少，疾病严重程度显著降低，疗效持续至20周，所有不良事件均为轻中度。

Ⅱ期试验：

包括三项关键试验，Effisayil 1（NCT03782792）：评估佩索利单抗在GPP发作中的疗效和安全性；Effisayil 2（NCT04399837）：评估佩索利单抗维持治疗在减少发作复发方面的有效性；以及这两项试验的长期随访研究，Effisayil ON（表1）。

表1评估佩索利单抗治疗全身性脓疱型银屑病的现有结果总结

II期Effisayil 1试验是一项随机、安慰剂对照、双盲、II期、多中心研究，纳入53例经历过中重度发作的GPP患者，接受佩索利单抗（900mg）或安慰剂单次静脉注射。结果显示：第1周时佩索利单抗组患者脓疱完全消退的比例显著高于安慰剂组，疗效持续至12周，生活质量和疼痛也得到明显改善。安全性结果显示：整体严重不良事件较少，且未与佩索利单抗直接相关。

IIb期Effisayil 2试验是一项多国、IIb期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，针对有反复发作风险的患者，纳入123名有GPP病史且基线时GPP医生总体评估（GPPGA）评分为0或1（清除或几乎清除）的人群，评估了不同剂量的佩索利单抗通过皮下注射减少GPP发作的效果。结果表明，高剂量（600mg，q4w）佩索利单抗皮下注射能显著降低GPP发作风险，48周内无患者发生急性发作，且生活质量指标有所改善。

Effisayil ON试验正在进行中，旨在评估佩索利单抗的长期安全性和疗效，研究结果将为GPP患者提供长期治疗方案的数据支持。

Ⅲ期试验：

日本（NCT05200247）和中国（NCT05239039）正在进行III期开放标签扩大可及性试验，旨在为没有替代治疗选择的GPP发作患者提供使用佩索利单抗的可及性。这些试验已经完成，但结果尚未公布。

五、佩索利单抗的安全性

佩索利单抗治疗GPP患者大多耐受性良好。

在Effisayil 1试验中，最常见的不良反应为感染。第1周，佩索利单抗静脉注射组报告感染的受试者为17%，对照组为6%。但在12周的观察中，佩索利单抗静脉注射组只有1例受试者（3%）报告了严重感染（尿路感染），其他均为轻至中度。研究还报告了2例药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS），随后被严重皮肤不良反应登记处（RegiSCAR）DRESS验证评分评估为“无DRESS”和“可能DRESS”。

Effisayil 2的安全性数据与之前进行的试验一致。在48周期间，佩索利单抗皮下注射组（90%）和安慰剂组（87%）患者发生AE的比例相当，均未导致患者死亡。最常见不良事件是脓疱型银屑病（佩索利单抗皮下注射组25%vs安慰剂组53%）、银屑病（14%vs10%）和注射部位红斑（14%vs3%）。佩索利单抗皮下注射组发生感染的比例为33%，与安慰剂组相同。佩索利单抗皮下注射组有5.4%患者出现导致治疗中断的AE，但无一由超敏反应导致。

此外，佩索利单抗具有潜在的免疫原性。来自三项临床试验（I期，Effisayil 1和Effisayil ON）的数据显示，静脉注射佩索利单抗治疗后，24%-33%的患者的ADA滴度>4000，女性（30%）比男性（12%）更常见。但是，无论是否存在ADA或中和抗体，在目前试验中，佩索利单抗的治疗效果都可以保持。但此观点还需要后期试验进行验证。

结论

IL-36通路是GPP中自身炎症反应的关键驱动因素，佩索利单抗是一种靶向IL-36R的人源化单克隆抗体，已被证明可有效治疗GPP。无论是在快速控制发作还是长期减少发作方面，都具备良好的疗效和安全性。

随着更多临床试验的进行和数据的积累，我们期待佩索利单抗能够成为GPP治疗的新标准，改善患者生活质量。

参考文献：

Bernardo D, et al. Drugs. 2024 Jan；84（1）:45-58. doi: 10.1007/s40265-023-01988-0. Epub 2023 Dec 20. PMID: 38114719；PMCID: PMC10789831.

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来源：医脉通肾内频道