Nat Cell Biol︱Andrew Hutchins/李依明/李东伟合作揭示细胞核基质调控多能干细胞状态的新机制

摘要：核基质（nuclear matrix）作为细胞核内重要的三维网络结构，由蛋白质和RNA等分子组成，在支撑细胞核形态、调控染色质空间组织、促进基因表达以及细胞命运决定等方面具有重要功能。在早期胚胎发育过程中，细胞经历从全能性向多能性再到特定分化状态的逐步转变

核基质（nuclear matrix）作为细胞核内重要的三维网络结构，由蛋白质和RNA等分子组成，在支撑细胞核形态、调控染色质空间组织、促进基因表达以及细胞命运决定等方面具有重要功能。在早期胚胎发育过程中，细胞经历从全能性向多能性再到特定分化状态的逐步转变，这一过程伴随着染色质结构的重塑和表观遗传调控的动态变化。然而，核基质在这一过程中如何调控细胞命运，特别是在早期发育阶段的具体作用机制，仍是未解之谜。

2025年1月9日，南方科技大学生命科学学院系统生物学系Andrew P. Hutchins副教授团队联合工学院生物医学工程系李依明副教授团队及广州医科大学李东伟教授，在Nature Cell Biology上发表题为The nuclear matrix stabilizes primed-specific genes in human pluripotent stem cells的研究论文。该研究首次揭示了细胞核基质在维持多能性干细胞状态中的机制，阐明了异质核核糖核蛋白 U（HNRNPU）调控的核基质网络是如何稳定始发态多能性干细胞的相关基因。

研究团队发现，通过减少HNRNPU或核基质蛋白Matrin-3 （MATR3）的表达水平，始发态人多能性干细胞（hPSCs）能够自发回归到一个较早的多能性状态，包括原始态的细胞形态的变化以及原始态多能性标志基因的表达上调。同时，减少HNRNPU的表达能够促进体细胞重编程，还可以促进诱导全能性干细胞的生成。

为进一步探索核基质如何调节基因组三维结构来控制细胞类型和调节多能性状态，研究人员将基因组学技术与超分辨成像相结合，发现HNRNPU在细胞核中形成了一个密集的网状结构，该结构与染色质、RNA聚合酶II （POLII）、并通过MATR3与核基质共定位。此外，HNRNPU表达水平的降低能够影响染色质的物理特性，包括染色质结构的松弛、三维染色质相互作用的减少以及细胞核体积的增大。这些现象表明，细胞核基质在维持核形态和基因组完整性方面发挥着重要作用。同时，这种变化有可能为原始态多能性基因的重新激活创造有利条件，从而推动细胞向早期发育状态的转变。

进一步研究结果显示，HNRNPU作为一种关键的核基质锚定蛋白，将始发态特异性基因的启动子区域连接到染色体附着区（SARs），从而调控POLII的转录延伸过程，并维持RNA的稳定性。HNRNPU通过与POLII的协同作用，将这些基因锚定在核基质上，促进其转录延伸和RNA的稳定。HNRNPU还能够直接与转录中的RNA分子结合，调控始发态特异性基因的转录延伸过程和RNA的半衰期。研究发现，当HNRNPU水平下降时，这些基因的转录延伸显著减少，其RNA的稳定性大幅降低，进一步揭示了HNRNPU在维持RNA稳定性中的重要作用。

总的来说，HNRNPU在维持细胞类型稳定性方面发挥着关键作用。当其表达水平降低时，细胞会更倾向于转换为更早期的多能性状态。这一发现为多能干细胞的状态转换和核基质在调控细胞命运中的作用提供了新的视角，对再生医学和发育生物学研究具有重要意义。此外，该研究的结果也为理解核基质相关疾病提供了新的线索。进一步探索核基质在不同细胞类型和疾病背景下的功能，可能为未来的诊断和治疗策略提供新的方向。