Cell子刊：Akk菌再添益处，我国学者证实其可增强肝癌免疫治疗

摘要：肝细胞癌（HCC）是肝癌的重要类型，也是世界上第六大常见癌症，主要是由于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染的高流行率，以及最近越来越多的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的出现。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肝细胞癌（HCC）是肝癌的重要类型，也是世界上第六大常见癌症，主要是由于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染的高流行率，以及最近越来越多的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的出现。

MAFLD，也就是之前的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一种越来越受关注的疾病，其患病率呈快速上升趋势；30% 的成年人和 80% 的肥胖者患有这种疾病，使其成为发达国家最常见的慢性肝病。MAFLD 会发展为 MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎），进一步发展为肝硬化和肝细胞癌。

鉴于免疫抑制紊乱和肝脏微环境的改变是 MAFLD-HCC 的主要病理表现，了解这些过程的调控机制将有助于确定对抗这种致命疾病的策略。

2025年1月10日，解放军总医院第五医学中心陆荫英联合香港理工大学的研究人员，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Intestinal Akkermansia muciniphila complements the efficacy of PD1 therapy in MAFLD-related hepatocellular carcinoma 的研究论文。

该研究表明，肠道细菌黏蛋白阿克曼菌（Akk菌）可增强PD-1疗法在MAFLD 相关肝细胞癌中的疗效。

近年来的研究显示，肠-肝信息交流促进了 MAFLD 进展。 MAFLD 进展最典型的特征包括肠道微生物群多样性的降低和革兰阴性菌与革兰阳性菌比例的变化。从机制上来说，MAFLD 的进展是通过肠道内有益微生物群向有害微生物群的转变，通过调节肠道完整性导致促炎和代谢毒性环境的发展。在小鼠模型和临床患者中，给予益生菌可减缓 MAFLD 的进展。

然而，MAFLD-HCC 过程中肠道微生物群的变化尚不清楚。多项研究表明，肠道微生物群与胃肠道肿瘤相关。由于肠道微生物群在调控免疫稳态中发挥着关键作用，因此，鉴定出不仅可以抑制 MAFLD-HCC 进展，而且能够为免疫检查点抑制剂提供补充治疗的关键肠道微生物，显得尤为重要。

在这项最新研究中，研究团队利用他们之前建立的 MAFLD 促进肝细胞癌小鼠模型，并结合 16S rRNA 测序分析，发现嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），也就是著名的肠道益生菌 Akk 菌，从健康组织到肝细胞癌组织呈逐步减少的趋势。

更重要的是，研究团队发现，每天给予 Akk 菌，能够有效减轻 MAFLD 相关肝细胞癌（MAFLD-HCC）小鼠模型中的脂肪变性的发展和肿瘤生长。与 Akk 菌在维持肠道完整性方面的生理功能一致，研究团队发现，Akk 菌修复了肠黏膜，同时血清中脂多糖（LPS）和胆汁酸代谢物的浓度降低。通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和免疫谱分析，研究团队发现，Akk 菌减少了免疫抑制细胞的数量，包括单核细胞来源的髓源性抑制细胞（m-MDSC）和 M2 型巨噬细胞，这可能会导致 T 细胞浸润和活化。

在多种 MAFLD-HCC 小鼠模型中，每天给予 Akk 菌联合 PD-1 治疗，通过促进 T 细胞的浸润和活化，发挥最大程度的对肿瘤生长的抑制作用。

此外，研究团队进一步证实，在临床上，低水平的 Akk 菌与肝细胞癌患者 PD-1 疗法耐药以及较差的无进展生存期相关。