摘要：● 本研究强调了针对特定物种进行评估及开发定制益生菌的必要性，提倡对水产养殖中非土著益生菌的使用进行规范，及挖掘土著益生菌以避免相关风险。关于非土著益生菌对经济鱼类的影响及其作用方式需要广泛的深入研究。
汝之蜜糖彼之砒霜：源自益生菌LGG的研究证据
iMeta主页：http://www.imeta.science
研究论文
●
原文链接DOI: https://doi.org/10.1002/imo2.47
●2024年12月23日，挪威北极大学Einar Ringø教授在iMetaOmics在线发表了题为“
Friend for the host foe for the guest: Evidence from probiotic Lactobacillus rhamnosus GG
”的文章。● 本研究强调了针对特定物种进行评估及开发定制益生菌的必要性，提倡对水产养殖中非土著益生菌的使用进行规范，及挖掘土著益生菌以避免相关风险。关于非土著益生菌对经济鱼类的影响及其作用方式需要广泛的深入研究。
● 第一/通讯作者：Einar Ringø（einar.ringo@uit.no）
● 主要单位：挪威北极大学，渔业科学学院，生物科学系
亮 点
● 本研究强调了针对特定物种进行评估及开发定制益生菌的必要性；
● 本研究提倡对水产养殖中非土著益生菌的使用进行规范；
● 本研究建议挖掘土著益生菌以避免相关风险。
摘 要
人类来源的益生菌鼠李糖乳杆菌（LGG）可以有效改善人类肠道健康。然而，在斑马鱼中，LGG通过其菌毛蛋白SpaC及LGG诱导的肠道菌群失调产生的肠道内产脂多糖（LPS）可引起肠道焦亡和上皮损伤。由于这种宿主特异性的负面效应，引起了人们对在水生动物中使用陆生动物来源经典益生菌安全性的担忧。本研究强调了针对特定物种进行评估及开发定制益生菌的必要性，提倡对水产养殖中非土著益生菌的使用进行规范，及挖掘土著益生菌以避免相关风险。关于非土著益生菌对经济鱼类的影响及其作用方式需要广泛的深入研究。
全文解读
引 言
目前，大量的文献证据揭示益生菌具有改善水产养殖动物生长、健康及养殖环境的重要作用。新组学技术和计算技术的的创新与进步，包括微生物学和生物信息学，使科学家们对益生菌的特性、功能及其影响宿主生理和代谢功能的机制有了更深入的了解。世界卫生组织建议在人类中应用宿主特异性的益生菌，但包括水生动物在内的食用动物并不总是如此，许多非土著益生菌，包括人类或其他物种来源的，已被广泛用于提高水产养殖的产量和效益。对非土著益生菌在水生动物的应用需要进行更深入的研究，而且关于非土著益生菌如何对水产动物产生有益和不利影响的详细机制也知之甚少。
鼠李糖乳杆菌LGG最初是从健康成年人的粪便样本中分离出来的，因其显著的益生效应而成为人类中最具特征和常用的益生菌之一。之前有研究表明，用LGG来源的胞外多糖可以通过调节脂肪相关基因的表达来改善鱼体肝脏脂肪变性。然而，在鱼类中直接使用LGG表现出了不良影响。最近，Zhang等人(2024)在iMeta上发表的论文首次证明LGG介导其菌毛蛋白SpaC致损斑马鱼肠道，并揭示了其影响肠道健康的作用机制。这是一项具有重要意义的研究，强调了非宿主源益生菌LGG在鱼类肠道健康方面的应用风险。SpaC蛋白亚基是SpaCBA菌毛的亚基之一，被认为是主要的宿主定殖相关粘附因子，存在于多种乳杆菌中，包括鼠李糖乳杆菌，干酪乳杆菌和植物乳杆菌等。这个研究提示，当在不同宿主中应用特定菌株时，需要仔细评估该菌株在改善肠道稳态、免疫反应及感染抗性等方面效应的宿主特异性。
LGG致损斑马鱼肠道机制的发现
在Zhang等(2024)的这项关键研究中，作者使用无SpaCBA菌毛的LGG突变株确定了导致斑马鱼肠道损伤的菌体蛋白。结果表明，野生型LGG处理鱼体2周后，出现明显的肠道组织损伤，并显著升高了血清脂多糖（LPS）水平，而突变菌株的损伤效应显著降低。并进一步使用SpaA、SpaB和SpaC等三个菌毛亚基分别处理斑马鱼后，发现SpaC是致损鱼体肠道的效应成分。
这项研究的另一个发现是关于LGG引起鱼体细胞焦亡的通路解析。作者利用无菌斑马鱼和细胞模型进一步阐明了介导Gasdermin蛋白的调节机制。Gasdermin是一个成孔蛋白家族，其在被半胱天冬酶Caspase裂解后诱导细胞焦亡反应。在硬骨鱼中，Gasdermin E（GSDME）是GSDM家族中唯一诱发焦亡的蛋白，大菱鲆的GSDMEa和鲤鱼的GSDMEb被证明参与了对细菌感染的反应。作者观察到用SpaC处理的无菌斑马鱼，其caspase3-GSDMEa通路被激活，并揭示了SpaC如何直接损伤斑马鱼的肠道黏膜。在焦亡过程中，可观察到细胞肿胀、细胞器脱落、细胞膜破裂以及细胞质内容物（包括促炎细胞因子）的释放。此外，Toll样受体4ba（TLR4ba）蛋白在浸浴重组SpaC的斑马鱼肠道中表达显著上调，被确定为SpaC菌毛的潜在作用受体。并利用双分子荧光互补技术在在HEK 293细胞中验证了SpaC与斑马鱼胞外结构域（zTLR4ba）能够直接互作，并证实了肠道焦亡是通过激活SpaC-TLR4ba通路而启动的。
该研究还强调了鱼类肠道菌群受LGG处理的影响，并是触发鱼体内LPS升高的介质之一。为了验证该想法，作者用SpaC饲喂斑马鱼，结果发现饲喂斑马鱼SpaC导致肠道出现以LPS产生菌（如肠杆菌科）丰度显著增加为特征的肠道菌群紊乱。据报道，斑马鱼炎性caspase，caspy2可直接感知胞质内LPS介导焦亡。Zhang等人（2024）进一步证明了紊乱菌群产生的LPS激活了无菌斑马鱼的caspy2-GSDMEb通路，加剧鱼体肠道损伤。总的来说，这项研究首次全面和在机制上证明了人类来源经典益生菌LGG是如何致损鱼体健康的。
意义和展望
LGG的菌毛蛋白SpaC亚基诱导了斑马鱼的肠上皮损伤，对人类细胞却没有负面效应，这凸现了非宿主来源的益生菌LGG在斑马鱼的物种特异性负面效应。鉴于这些事实，研究从其他乳酸杆菌中分离出的菌毛蛋白，特别是SpaC菌毛对斑马鱼健康的影响是至关重要的，因为该菌毛在许多乳酸杆菌中广泛存在，可以进一步明确该类菌体蛋白鱼类宿主效应。此外，许多经典的陆生动物益生菌菌株，如双歧杆菌、芽孢杆菌和酵母菌，也被广泛用于经济鱼类的养殖中。进一步研究其他经典的乳杆菌及其他益生菌在鱼类宿主特异效应及作用机制对于确定这些益生菌在经济鱼类的应用至关重要（图1）。我们对这种复杂的特异性的宿主-益生菌相互作用了解得越多，越有利于提出创新干预和处理手段，从而显著提高非宿主来源益生菌在水产养殖中的益生效果。
为避免非土著益生菌应用可能面临的风险，挖掘和开发宿主来源益生菌是另一种好的方式，因为这类益生菌已经适应了宿主周围和内部的多种环境因素。如今，很多鱼源微生物被报道和被提倡作为鱼类养殖用益生菌。其中，索氏鲸杆菌的发现和利用是一个典型的代表，它是许多鱼类肠道中的优势共生菌，能够改善鱼类代谢、提高抗病能力，这类益生菌可以降低水产养殖动物非宿主益生菌应用的相关风险。综上所述，本研究为水生和陆生动物益生菌的谨慎选择和应用提供了新的见解，以避免非土著益生菌在动物健康应用过程中带来的风险。此外，关于非土著益生菌在水产养殖中的应用需要进行更广泛的研究，从而形成具有广泛共识性的应用规范或建议，以避免对环境、水生物种和人类健康造成威胁。
图1. 非土著益生菌对鱼类的风险
鼠李糖乳杆菌LGG来源的菌毛蛋白SpaC及其诱导的肠道菌群介导肠道焦亡致损鱼体肠道。进一步关于其他乳杆菌来源菌毛蛋白在鱼体潜在效应，以及其他陆生动物来源经典益生菌在经济鱼类潜在健康风险均需进一步深入研究。
引文格式：
Einar Ringø. 2024. “Friend for the host foe for the guest: Evidence from probiotic Lactobacillus rhamnosus GG.”iMetaOmics. e47. https://doi.org/10.1002/imo2.47.
作者简介
Einar Ringø（第一/通讯作者）
● 挪威北极大学教授，国际知名水产动物消化道微生物和生态研究专家。
● 发表论文300余篇，h-index 83。研究方向包括：饮食调节对鱼类胃肠道细菌定植的影响，饮食调节对鱼类健康和抗病能力的影响，乳酸菌和致病菌通过体内和体外方法的相互作用，肠道微生物群和粘膜免疫系统。
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