摘要：I型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）是一种自身免疫性疾病，其特征在于胰岛β细胞功能的丧失，导致胰岛素分泌不足。尽管现代治疗手段（如自动胰岛素输送系统，AID）极大地改善了血糖控制，但许多患者仍难以实现理想的血糖水平，特别是在餐后高血糖控制方面
引言
I型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）是一种自身免疫性疾病，其特征在于胰岛β细胞功能的丧失，导致胰岛素分泌不足。尽管现代治疗手段（如自动胰岛素输送系统，AID）极大地改善了血糖控制，但许多患者仍难以实现理想的血糖水平，特别是在餐后高血糖控制方面。同时，肥胖的逐渐流行使T1D患者面临更大的心血管并发症风险。据统计，I型糖尿病患者的肥胖率从1980年代的1%上升至如今的31%，这种变化对疾病管理提出了新的挑战。
司美格鲁肽（Semaglutide）是一种每周皮下注射的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA），已在2型糖尿病中展现了显著的降血糖、减重和心血管保护作用。然而，对于T1D患者，司美格鲁肽的潜在益处尚未通过大规模临床试验得到验证。1月10日Nature Medicine的研究报道“Subcutaneous weekly semaglutide with automated insulin delivery in type 1 diabetes: a double-blind, randomized, crossover trial”，首次以随机双盲交叉试验的形式，探讨了司美格鲁肽作为AID系统的辅助疗法是否能为T1D患者带来更好的血糖控制以及其他代谢改善。
在该研究中，共招募了28名T1D患者，随机分组接受司美格鲁肽或安慰剂治疗。研究的主要目标是评估患者在目标血糖范围（3.9–10.0 mmol/L）的时间比例变化，同时分析其对体重、胰岛素用量及其他代谢指标的影响。结果显示，司美格鲁肽显著提高了患者的目标血糖时间比例，并降低了体重和胰岛素需求量，而未增加低血糖或酮症酸中毒的风险。
通过该研究，我们得以进一步了解司美格鲁肽在I型糖尿病治疗中的潜力，为未来的个性化治疗方案提供了新的方向。这不仅是对T1D治疗的一次重要探索，也可能为患者带来更好的生活质量和健康预期。
I型糖尿病治疗的难题
I型糖尿病（Type 1 Diabetes, T1D）是一种由免疫系统错误攻击胰岛β细胞引起的慢性疾病，患者需依赖外源性胰岛素来维持生命。然而，胰岛素治疗并非万无一失，血糖控制依然面临巨大挑战。即便使用先进的技术手段，许多患者仍难以维持理想的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，尤其是在餐后高血糖和夜间血糖波动方面，这不仅增加了低血糖风险，还导致长期并发症的发生率上升。
自动胰岛素输送系统（AID）作为目前最先进的胰岛素管理技术，由持续血糖监测仪（CGM）、胰岛素泵和计算算法组成，能够根据实时血糖数据自动调节胰岛素剂量。研究表明，AID系统可将HbA1c显著降低至7%以下，并提高患者在目标血糖范围（3.9–10.0 mmol/L）的时间比例。然而，尽管如此，约34%至53%的患者仍难以达到理想的血糖控制目标。这一瓶颈主要归因于餐后血糖调节不足和系统对饮食影响的应对能力有限。此外，AID系统并未解决患者体重增加的问题，而肥胖已成为T1D患者的重要健康隐患。
近年来，肥胖在T1D患者中的发病率显著上升，从1980年代的1%增至如今的31%。肥胖不仅增加了胰岛素抵抗，还使血糖控制更加困难，同时与心血管疾病等并发症密切相关。现有研究发现，肥胖患者更容易出现高血糖波动，需要更高剂量的胰岛素，这进一步加剧了体重管理的难度。如何有效减轻体重、改善胰岛素敏感性，成为T1D治疗亟待解决的难题。
司美格鲁肽（Semaglutide）是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA），以每周皮下注射的形式使用。作为一种模拟自然激素的药物，司美格鲁肽可以通过调节胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、减缓胃排空和降低食欲，从而实现血糖和体重的双重控制。这种独特的作用机制使其不仅适用于2型糖尿病（T2D）患者，还被视为潜在改善I型糖尿病（T1D）治疗的创新药物。
在II型糖尿病领域，司美格鲁肽的表现令人瞩目。研究显示，它能够显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），减少患者的体重，并降低心血管疾病的风险。一次研究中，患者在使用司美格鲁肽后，体重平均减少了约5%，HbA1c降低了1%以上，这些效果超越了许多传统药物。更重要的是，司美格鲁肽通过改善胰岛素敏感性，减少了患者对外源性胰岛素的需求，为肥胖与高血糖问题并存的患者提供了理想的治疗选择。
为什么它可能对I型糖尿病患者有帮助？
尽管T1D患者依赖外源性胰岛素，司美格鲁肽仍被认为具有潜在益处。这一药物不仅可以抑制进餐后的血糖飙升，还能通过降低体重和改善胰岛素敏感性，缓解胰岛素抵抗带来的治疗负担。该研究表明，司美格鲁肽在T1D患者中显著增加了血糖处于目标范围的时间（提升4.8个百分点），同时减少了每日胰岛素用量，降低了体重，且未增加低血糖和酮症酸中毒的风险。
司美格鲁肽的这些特点使其成为I型糖尿病治疗中的一线曙光。
为了科学评估司美格鲁肽对T1D患者的作用，研究团队设计了一项随机双盲交叉试验。这种实验设计能够有效减少个体差异的影响，确保结果更具可信性。试验分为两组，所有受试者随机接受司美格鲁肽或安慰剂治疗，每组为期15周，包括11周的药物剂量逐步调整期和4周的自动胰岛素输送（AID）系统使用期。两组之间设有2周的洗脱期，以避免药物残留影响结果。整个试验过程中，研究人员和受试者均对药物分配情况保持不知情，从而最大限度地消除偏倚。
试验共招募了28名成年T1D患者，最终24人完成了全部研究流程。参与者的平均年龄为45岁，平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平为7.4%。大部分患者（79%）使用商业化AID系统，其中约64%患有肥胖，体重指数（BMI）平均为32.2 kg/m²。研究人员特别筛选了HbA1c低于11%、且使用胰岛素泵超过3个月的患者，以确保实验结果集中于该药物与AID结合的潜在作用。
研究的主要目标是探讨司美格鲁肽是否能够提升患者的血糖控制水平，具体以目标血糖范围（3.9–10.0 mmol/L）内的时间比例作为评估核心。此外，研究还分析了体重变化、胰岛素需求量、餐后高血糖等多项次要指标。为全面评估药物的安全性，试验特别监测了低血糖、酮症酸中毒及其他不良事件。
参与者的招募和保留情况（Credit:Nature Medicine）
招募过程：研究共筛选了113名符合初步条件的1型糖尿病（T1D）成人患者。其中，41人因不符合试验入组标准被排除，23人未回复研究邀请，4人因时间延误未能参与试验。此外，17人主动拒绝参与研究。
入组与随机分配：最终有28名患者符合试验条件并正式入组。这些参与者被随机分为两组，分别接受司美格鲁肽（Semaglutide）或安慰剂治疗。
试验完成情况：在28名入组者中，有24人完成了整个试验流程。两名患者在接受第一次治疗后退出试验，原因是他们希望继续使用司美格鲁肽（怀疑自己在第一阶段使用了该药物）。另有一名患者因无法遵守试验要求退出，另一名患者因不良反应未能耐受司美格鲁肽的剂量调整而退出。
治疗剂量的耐受性：完成试验的24名患者中，66.7%（16人）能够耐受最大剂量的1毫克司美格鲁肽，25%（6人）能够耐受0.5毫克剂量，而仅有8.3%（2人）只能耐受最低剂量的0.25毫克。
组间分配：参与者接受治疗的顺序是随机安排的，部分参与者先接受司美格鲁肽治疗，另一部分先接受安慰剂。研究还通过两周的洗脱期确保每阶段治疗不受前一阶段的影响。
提高目标血糖范围时间比例的表现
在该研究中，司美格鲁肽显著改善了T1D患者的血糖控制。数据显示，接受司美格鲁肽治疗的患者在目标血糖范围（3.9–10.0 mmol/L）内的时间比例由安慰剂组的69.4%提高到74.2%，增加了4.8个百分点。这一结果具有统计学显著性（P=0.006），并完全来自于高血糖时间的减少，而低血糖时间（血糖低于3.9 mmol/L）未显著增加。这表明司美格鲁肽在提高血糖稳定性方面的潜力，同时降低了因低血糖引发不良反应的风险。
体重、胰岛素需求及其他代谢指标的变化
司美格鲁肽不仅对血糖控制有效，还对体重管理表现出显著作用。试验中，患者的平均体重减少了5.3 kg（相较安慰剂组，P
实验还发现，患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平从基线的7.5%下降至6.8%，下降幅度为0.5%（P
安全性观察：副作用与风险
在安全性方面，司美格鲁肽的副作用以轻度胃肠道不适为主。试验中，约82%的患者报告了与司美格鲁肽相关的不良事件，包括恶心（89%）、食欲下降（36%）和便秘（29%）。尽管大多数症状为轻至中度，但有两例患者因胃肠道不适退出试验。此外，研究记录了两次发生在司美格鲁肽治疗期间的“无酸中毒性酮症”事件（euglycemic ketosis），但均通过补充碳水化合物和调整胰岛素得以迅速解决，未发展为酮症酸中毒（DKA）。这提示在实际临床应用中需关注患者酮体水平的监测，特别是在减少胰岛素剂量的情况下。
相较之下，安慰剂组报告的严重不良事件更少，其中包括一次因血糖监测设备故障引起的严重低血糖事件。研究还观察到一例视网膜病变的进展，但与治疗药物无关。
更好的血糖控制和生活质量提升
对于T1D患者而言，血糖控制的稳定性直接关系到生活质量。司美格鲁肽的引入显著提高了患者血糖处于目标范围的时间比例（提升4.8个百分点），并减少了餐后高血糖的发生。这种改善不仅意味着更低的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，还减少了因血糖波动带来的疲惫和焦虑感。同时，研究未发现低血糖事件的增加，这对患者的日常生活尤其重要。更平稳的血糖水平使患者能够更轻松地参与日常活动，避免因频繁监测和调整胰岛素剂量而带来的负担，从而显著提升了生活质量。
体重管理在I型糖尿病中的重要性
体重管理是T1D患者面临的重要挑战之一。研究显示，司美格鲁肽在改善体重方面具有显著效果，平均减重达5.3千克，同时腰围和胰岛素需求量也显著下降。这对于长期依赖胰岛素的T1D患者而言尤为关键，因为胰岛素的使用往往与体重增加相关。通过减轻体重，患者不仅能够改善胰岛素敏感性，还可能降低心血管并发症的风险。对于那些受肥胖困扰的T1D患者，司美格鲁肽的减重效果无疑提供了一种新的治疗选择。
使用司美格鲁肽时需要注意的事项
尽管司美格鲁肽带来了多重益处，但患者在使用时仍需注意潜在风险。首先，轻度胃肠道不适（如恶心、便秘）是最常见的不良反应，患者通常可以随着治疗的推进逐步适应。此外，研究中记录了两例“无酸中毒性酮症”（euglycemic ketosis）事件，提醒患者需在减少胰岛素剂量时注意监测酮体水平，尤其是在减少碳水化合物摄入的情况下。患者应接受充分的教育，掌握如何应对早期酮症迹象，并定期与医生沟通，以调整胰岛素和药物剂量。
需要进一步研究的问题
虽然该研究揭示了司美格鲁肽在T1D治疗中的显著潜力，但仍有许多问题亟待进一步探讨。首先，研究规模和持续时间有限，尚无法评估司美格鲁肽在长期使用中的安全性与效果，尤其是对低体重患者或代谢综合征患者的作用。其次，该研究未能充分覆盖特殊人群，如BMI低于25 kg/m²或具有复杂合并症的患者。此外，如何在实际临床环境中有效结合司美格鲁肽和自动胰岛素输送（AID）系统，也是未来需要关注的方向。
司美格鲁肽在未来I型糖尿病治疗中的潜力
司美格鲁肽的作用机制及试验结果显示，它不仅能够改善血糖控制，还可显著降低体重和胰岛素需求量，从而减轻患者的治疗负担。这种多重作用尤其适合患有肥胖和胰岛素抵抗的T1D患者。结合其在2型糖尿病中的成功经验，司美格鲁肽有望成为I型糖尿病管理的新标准。未来，若能进一步结合保留β细胞功能的疗法，或将最大化其在改善胰岛素分泌和代谢功能中的潜力。
为患者提供更多选择的可能性
司美格鲁肽的应用标志着T1D治疗迈向了个性化、多样化的新时代。通过进一步研究，其适用范围可能扩大至更多患者群体，包括代谢综合征患者及多种胰岛素治疗效果不佳者。此外，随着对其安全性和机制的更深入理解，司美格鲁肽可能作为一种独立或联合疗法，为患者提供更灵活、更高效的治疗选择，帮助他们获得更好的生活质量和健康预期。
未来，司美格鲁肽在I型糖尿病治疗中的临床应用潜力巨大，但实现这一目标需要更多严谨的研究与数据支持。通过持续探索，这一药物或将成为改善T1D管理的又一重要里程碑。
参考文献
Pasqua, MR., Tsoukas, M.A., Kobayati, A. et al. Subcutaneous weekly semaglutide with automated insulin delivery in type 1 diabetes: a double-blind, randomized, crossover trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03463-z
责编|探索君
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