摘要：冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

本期特邀上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠教授解读2024年度非小细胞肺癌领域——突变阴性晚期NSCLC诊疗研究进展。

本文作者

盘点正文

肺癌作为实体肿瘤精准治疗的典范，几乎每年都有重要研究改变临床诊疗实践。本年度，包括美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、世界肺癌大会（WCLC）等重磅学术会议均公布了众多肺癌领域的诊疗进展，本文将围绕突变阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的诊疗进展进行梳理，

一、一线治疗进展

以免疫检查点抑制剂为基础的治疗策略是突变阴性晚期NSCLC患者的一线标准治疗选择，临床既有治疗迭代的需求，也有丰富治疗选择的需求，此外，长期随访数据的公布，将为相关治疗策略提供更加充分的循证医学证据。

1 全新治疗选择

AK105-302研究是一项多中心、前瞻性、III期临床研究，旨在探索新型免疫检查点抑制剂派安普利单抗联合化疗在晚期非鳞癌患者中的疗效及安全性。数据显示，在总体人群中，经过独立评审委员会评估后，两组中位无进展生存（PFS期分别为7.6个月和4.2个月，HR=0.40，P

研究的次要研究终点，包括客观缓解率（ORR，71%对 44%)，缓解持续时间（DOR，8.3个月对3.0个月)和总生存（OS）期（未达到对20.2个月，HR=0.55，P=0.0002)，均有显著提升。亚组分析显示，在TPS≥1%的人群中，两组中位PFS期分别为8.1个月和4.2个月，HR=0.37，P

国际上同样有类似的选择。2024年WCLC公布了Prolgolimab联合化疗一线治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，结果显示，联合Prolgolimab组和单纯化疗组的中位PFS期分别为7.7个月和5.5个月，HR=0.65，P=0.004；中位OS期分别为未达到和14.8个月，HR=0.48，P=0.001。

2 药物更新

对于药物的迭代也是临床的治疗需求。在2024年WCLC上，我国学者公布了针对PD-1和VEGF的双抗与帕博利珠单抗头对头比较的结果，有望为晚期肺癌患者的一线治疗带来新的选择。研究显示，对于PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者，接受依沃西单抗或帕博利珠单抗的中位PFS期分别为11.14个月和5.82个月，HR=0.51，P＜0.0001，PD-L1表达1%~49%的患者和PD-L1≥50%的患者，HR分别为0.54和0.46；鳞癌和非鳞癌患者，两组HR分别为0.48和0.54，3度以上不良反应发生率分别为29.4%和15.6%，严重不良事件（SAE）发生率分别为20.8%和16.1%。目前，验证该结果的国际III期临床研究正在进行中。

3 联合策略

除双抗外，抗体药物偶联物（ADC）联合免疫检查点抑制剂（ICIs）同样是未来重要的治疗策略。2024年WCLC公布了戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗联合卡铂一线治疗转移性NSCLC患者的疗效及安全性的探索性研究。结果显示，在整个NSCLC和鳞癌患者队列中，接受这一联合治疗后的ORR为45.1%，中位PFS期为8.1个月，但需要注意的是，这一组合3度及以上不良反应发生率超过80%，临床常规应用尚存在困难。

4 长期数据公布

此外，长期数据的公布将会为患者用药提供更加充分的循证医学证据。2024年，EMPOWER-Lung-01研究公布了随访5年的研究数据，结果显示，两组更新后的中位OS期分别为26.1个月和13.3个月，HR=0.559，P＜0.001，中位PFS期分别为8.1个月和5.3个月，5年OS率分别为15%和29%。双免疫治疗策略在2024年也陆续公布了长期随访数据。

III期CheckMate-9LA研究探索了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗联合含铂双药治疗或单纯含铂双药治疗在转移性NSCLC患者中的疗效及安全性。经过中位64.5个月的随访后，两组中位OS期分别为15.8个月和11.0个月，HR=0.73，两组5年OS率分别为22%和8%。

POSEIDON研究同样于2024年公布了随访5年的数据。结果显示，全组中位随访时间为63.4个月，双免疫和单纯化疗组中位PFS期分别为6.2个月和4.8个月，HR=0.72，P=0.0003，中位OS期分别为14.0个月和11.7个月，HR=0.77，P=0.003，5年OS率分别为15.7%和6.8%，经过长期随访并未发现新的安全性信号。

二、后线治疗

如何克服免疫耐药是后线研究重点聚焦的内容，遗憾的是，本年度的后线治疗多数研究未能取得令人满意的结果，如何满足这部分患者的未竞需求，需要业界同行的共同努力。

1 ICIs联合血管靶向

SAFFRON-301研究基于“对VEGF的抑制可以逆转ICIs耐药”的理论，探索了Sitravatinib联合替雷利珠单抗在晚期且接受化疗及免疫检查点抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。结果显示，两组中位PFS期分别为4.4个月和2.9个月，HR=0.82，两组中位OS期分别为11.5个月和11.4个月，HR=1.02，两组ORR分别为12.3%和12.6%，疾病控制率（DCR）分别为69.5%和53.7%，3度以上全因不良反应发生率分别为65.1%和56.5%，严重不良反应发生率分别为44.6%和37.3%。

2 ADC类药物的探索

ADC类药物的应用同样未能改善这部分患者的预后。TROPION-Lung-01研究的最终数据显示，与多西他赛相比，针对TROP-2的ADC类药物并未延长患者生存。尽管ADC组具有微弱的PFS期优势，但是，并未转化为OS期获益。两组中位OS期分别为12.9个月和11.8个月，HR=0.94，P=0.53。亚组分析未发现获益人群。同类靶点的另外一款ADC药物——戈沙妥珠单抗与多西他赛的头对头比较中，同样以失败告终。研究显示，戈沙妥珠单抗和多西他赛的中位OS期分别为11.1个月和9.8个月，HR=0.84，P=0.053，甚至在该研究中，PFS期连微弱的阳性结果也未能取得。

针对CEACAM5的ADC类药物，同样未能改善患者预后。在CARMEN-LC-03研究中，针对CEACAM5的ADC类药物——Tusamitamab和多西他赛的中位PFS期分别为5.4个月和5.9个月，HR=1.14，P=0.82，两组中位OS期分别为12.8个月和11.5个月，HR=0.85，P=0.11。亚组分析未发现获益人群。治疗相关3度以上不良反应发生率分别为14.9%和39.5%并分别导致了16.5%和36.2%的患者剂量降低，7.7%和16.9%的患者治疗永久性终止。

3 免疫调节剂Plinabulin

在二线治疗中，免疫调节剂Plinabulin的加入，在众多失败的二线治疗中带来了难得的阳性结果。Dublin-3研究探索了Plinabulin联合或不联合多西他赛二线或三线治疗铂类药物耐药的非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。研究纳入非鳞、非小细胞肺癌患者，患者既往接受过一种或两种含铂双药治疗后出现疾病进展，接受免疫检查点抑制剂治疗后耐药的患者入组。两组中位OS期分别为10.5个月和9.4个月，HR=0.82，P=0.0399，Plinabulin的加入显著改善了患者的长期获益，数据显示，两组2年OS率分别为22.1%和12.5%，3年OS率分别为11.7%和5.3%。两组中位PFS期分别为3.3个月和2.8个月，HR=0.79，P=0.017，ORR分别为14%和9%，4度粒细胞缺乏发生率分别为5%和28%，Plinabulin显示了一定的骨髓保护作用。

小结

就突变阴性的晚期NSCLC患者而言，2024年的研究进展既有惊喜，也有遗憾。惊喜的是，患者一线治疗逐渐丰富，且有望建立一种新的治疗策略以进一步延长生存；遗憾的是，在后线治疗，仍然缺乏高效的治疗手段，多西他赛作为后线标准治疗选择，为患者带来的获益非常有限，如何进一步提高患者生存，尤其是基于标志物富集策略，建立更加高效的治疗方案，需要进一步探索，也是未来的研究命题。

作者丨上海交通大学医学院附属胸科医院 韩宝惠

编辑丨中国医学论坛报 胡岳

来源：壹生