摘要：药物性肝损伤（Drug-induced liver injury,DILI）是临床常见的药物不良反应之一。对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)又称为扑热息痛，目前较为常用的解热镇痛药，在治疗剂量下的APAP具有很好的疗效，一旦摄入过量可造成肝毒

前言

基于机制的治疗及进展

研究表明，线粒体氧化应激是APAP诱导的肝损伤（APAP-induced liver injury,AILI）的主要细胞事件，此外，还有许多其他的细胞过程参与了AILI的发病，包括I相和II相代谢、无菌性炎症、内质网应激、自噬、微循环功能障碍等。突出了疾病的复杂性，也为治疗AILI提供了广泛的新治疗靶点。

目前，临床上有关APAP肝毒性的治疗措施主要针对其线粒体氧化应激机制。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NaC）作为一种抗氧化还原剂，是目前临床上使用的唯一解毒剂。其治疗原理是通过补充体内的谷胱甘肽（glutathione，GSH）来改善氧化应激，以达到缓解急性肝损伤的目的。但其只有在APAP中毒非常早的时候给药更有效。虽然NAC减轻了APAP引起的肝毒性，但一些服用推荐剂量的患者仍可能会出现不良反应或会发展为肝损伤。因此，该领域亟需新的治疗方法。

Calmangafodipir[一种避免活性氧(ROS)产生的超氧化物歧化酶(SOD)模拟物]和Fomepizole[一种避免N-乙酰对苯醌亚氨(NAPQI)形成的Cyp2e1抑制剂]已显示出良好的安全性和对乙酰氨基酚毒性生物标志物减少的积极Ⅰ期结果（NCT03177395），正在招募患者进行II期临床试验，以测试Fomepizole治疗APAP过量（NCT05517668）。尽管这两种药物都有潜力成为有效的DILI治疗药物，但其均针对AILI的早期阶段。因此，需要针对AILI早期和晚期阶段的治疗方法（图1）。

图1 基于机制的新型治疗方法或可靶向AILI的早期和晚期阶段进行治疗

González-Recio等人近期强调了镁稳态在AILI中的相关性。事实上，细胞内镁水平的恢复可缓解AILI的主要特征，包括线粒体功能障碍、内质网应激、细胞死亡、炎症和肝再生增强。镁转运蛋白的研究发现，在APAP中毒导致的急性肝衰竭患者、模拟人类病理的动物模型以及APAP过量治疗的原代肝细胞中，CNNM4显著上调。在原代肝细胞中，沉默CNNM4可恢复镁稳态，减轻内质网应激并恢复线粒体活性。体内实验表明，在小鼠中沉默CNNM4可显著减轻AILI的坏死和炎症，恢复线粒体、内质网功能及血清和肝细胞中的镁含量。并且在 APAP 用药过量情况下观察到再生反应，这可能是由于CNNM4沉默通过线粒体活性依赖过程介导的肝脏ATP水平增加所致。

因此，靶向CNNM4可能为AILI提供一种新的治疗方法，尤其是在NAC等传统治疗无效的情况下。需要进一步研究CNNM4在肝脏疾病和其他与镁转运失调相关的疾病中的临床应用。

➤胆汁酸转运蛋白抑制

胆汁酸（Bile acid,BA）稳态失调是AILI的常见特征，但其确切病理生理作用尚未完全清楚。Ghallabh等人的研究表明，APAP过量会破坏血胆屏障，导致BA从胆管漏出。这些泄漏的BA随后被肝脏重吸收，这一过程被称为“无效BA循环”，导致细胞内BA浓度升高而足以导致肝细胞死亡，这种短暂的胆汁淤积发生在APAP过量后的肝细胞死亡之前。该研究还表明，这种再摄取可以作为治疗干预来中断。在小鼠中，BA通过Na+/牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）和有机阴离子转运多肽（OATPs，即SLC01B1和SLC01B3）被吸收。虽然单独阻断NTCP已被证明在某些胆汁淤积情况下是有益的，但抑制这两种摄取载体对于有效阻断BA吸收至关重要。Ghallabh等人研究表明，使用Myrcludex B药理学阻断NTCP，结合Oatp敲除，显著缓解了对APAPA诱导的肝毒性。

总的来说，这项研究发现无效BA循环是APAP诱导的氧化应激并加剧肝细胞死亡的机制，为新的治疗方法铺平道路。重要的是，作者认为，阻断无效BA循环的治疗窗口期超过NAC最有效的8小时窗口期。但仍需进一步研究来测试这一潜在治疗干预措施。具体来说，需要在APAP过量后阻断NTCP和OATPs，并将其效果与NAC进行比较。此外，由于BA主要通过NTCP在人体中被摄取，因此应独立测试Myrcludex B在人类肝细胞研究中的效果。

➤微生物群

近期研究表明，肠道微生物群（intestinal microbiota,IM）是AILI的重要调节因子。肠道菌群被证明参与了AILI从药物吸收代谢到肝再生的所有病理阶段。对此，通过益生菌、益生元或后生元来调节IM,已被广泛考虑用于许多慢性疾病的治疗。由于AILI进展迅速，部分患者甚至出现暴发性肝衰竭，因此在肝脏损伤后针对IM进行干预似乎极具挑战性。有学者提出假设，即联合应用NAC与IM衍生的生物活性化合物可改善肝脏炎症和促进再生，或与包含多种生物活性化合物的“鸡尾酒”疗法联合应用，以针对AILI的不同病理阶段发挥作用。但目前对于有益化合物的鉴定仍然有限，且剂量也尚未确定。在这方面，口服镁可增加双歧杆菌的可用性并预防AILI，即使是接受了口服镁摄入的人类粪便移植的小鼠也显示出AILI的缓解。尽管需要解决各种挑战，但调节IM可能成为预防或减轻早期和晚期阶段AILI的一种有前景的治疗手段。

➤通过间充质干细胞改善再生

关于AILI病理生理学的最后阶段，间充质干细胞的应用一直是再生医学治疗领域的前沿，包括在肝病治疗中的应用。间充质干细胞（Mesenchymal Stem/ Stroma Cells，MSCs），是一类具有自我更新和多向分化能力的细胞群，具有显著的受损组织再生潜力。这些细胞存在于骨髓、脂肪组织、牙髓以及各种其他间充质成年组织中。

系统注射的MSCs通过血流到达受损器官，通过被称为“归巢”的过程在组织实质中建立自身。而临床研究已证明骨髓来源的MSCs治疗肝病患者的有效性和可行性。例如，Suk等人的一项研究涉及72名肝硬化患者，其接受一次或两次5000万个自体骨髓间充质干细胞（ BMSCs）的给药。结果显示12个月期间纤维化显著减少，Child-Pugh评分改善，且无严重不良事件。

在AILI方面，MSCs在APAP诱导的肝损伤动物模型中的应用已显示出有希望的结果。MSCs被证明可到达受损肝脏，减少氧化应激，减少炎症并促进肝再生。但目前缺乏针对APAP过量的具体试验。总体而言，MSC治疗已被证明可改善肝病患者的临床表现、减少肝纤维化和抑制疾病进展，为MSC在AILI中的潜在疗效提供基础。

参考文献：

[1] Hionides-Gutierrez A, Goikoetxea-Usandizaga N, Sanz-García C,et al. Novel Emerging Mechanisms in Acetaminophen (APAP) Hepatotoxicity. Liver Int. 2024 Nov 15.

[2] 陈建彤,卢露,金之怡,等.对乙酰氨基酚所致急性肝损伤防治的研究进展[J].温州医科大学学报,2021,51(07):593-599.

[3] 胡婷,黄文祺,孙航. 对乙酰氨基酚肝毒性的研究进展[J]. 中华肝脏病杂志,2021,29(3):279-283.

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来源：医脉通肝脏科