摘要：代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）对于循环系统的影响目前已有诸多研究予以证实，心血管疾病（CVD）是MASH患者的主要死亡原因。尽管这两种疾病的风险因素存在重叠，但肝脂肪变性和炎症通常被视为缺血性心脏病（IHD）的独立风险因素。然而，对于IHD与MASH进展之间

代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）对于循环系统的影响目前已有诸多研究予以证实，心血管疾病（CVD）是MASH患者的主要死亡原因。尽管这两种疾病的风险因素存在重叠，但肝脂肪变性和炎症通常被视为缺血性心脏病（IHD）的独立风险因素。然而，对于IHD与MASH进展之间是否存在相互关系，这一领域的探索仍有待进一步深入研究。近日，JOH杂志在线发表了英国牛津大学约翰·拉德克利夫医院Thomas Marjot教授的一篇评论文章，精彩评述了2024年6月，我国学者发现的心脏与肝脏之间存在跨疾病相互作用的新证据。

既往研究表明，急性心肌梗死（MI）与心肌损伤部位单核细胞的快速聚集、活化有关，这一现象可驱动心肌细胞的不良重塑以及患者的不良结局。追踪标记技术显示，这些细胞中的大部分（70%）是从外周循环中活化的单核细胞池中招募，并且在心肌损伤后其细胞数量会迅速扩增。因此，我们有理由认为，这些具有致病潜力的单核细胞中的一部分也可能被招募到心脏以外的组织，包括肝脏，特别是在存在预先存在的器官损伤的情况下。

在此背景下，我国温州医科大学第一附属医院林灼锋教授、首都医科大学附属安贞医院李玉琳教授团队合作，通过一系列的临床前及临床研究，阐述了心脏与肝脏之间存在跨疾病相互作用（图1），即心肌梗死通过触发免疫炎症反应和诱导骨膜蛋白（POSTN）的表达，加速MASH的进展。该文近日发表在CellMetabolism杂志（Q1, 影响因子27.7）。

图1. 心脏与肝脏之间存在跨疾病相互作用机制

该项研究聚焦于对有无MASH的啮齿类动物实施急性心肌梗死（通过结扎左前降支冠状动脉）或假手术干预。随后，研究者们深入探究了干预后肝脏的表型变化、肝细胞浸润情况以及系统性免疫反应的特征。为了揭示MI后肝损伤的细胞和可溶性介导因子机制，研究团队采用了一系列精心设计的治疗条件进行实验。

研究发现，在三种不同的饮食诱导MASH模型中，MI显著加重了肝损伤，而喂食标准饲料的小鼠（即非MASH小鼠）则未观察到此现象。MI后的肝脏表型呈现出加重的脂肪变性、炎症反应和胶原沉积，同时伴随着导管再生和细胞增殖标志物的显著升高。在MASH小鼠中，MI还诱发了促炎性和促纤维化CCR2+Ly6Chi单核细胞的系统性和肝内扩张，这些细胞此前已被证实与MASH的发病机制密切相关。

进一步的研究显示，使用CCR2特异性单核细胞抑制剂治疗MASH小鼠能够有效减轻MI诱导的肝损伤。相反，给小鼠注射来自MI小鼠的血浆则加重了肝损伤。值得注意的是，血浆移植后造成的损伤再次被单核细胞抑制剂所减轻，这表明一种循环血浆介质可能在协调肝内致病性CCR2+Ly6Chi单核细胞的招募过程中发挥关键作用，这些单核细胞随后在MI后驱动了叠加的肝损伤。

为了深入探索这一假设，研究团队对暴露于MI或假手术的MASH小鼠的心脏和血浆样本进行了差异表达蛋白质的分析。在心肌和血浆中均差异表达的17种蛋白质中，骨膜蛋白（POSTN）作为最具潜力的候选者脱颖而出，其在暴露于MI的小鼠中表达水平显著升高。骨膜蛋白是一种多功能糖蛋白，主要由成骨细胞分泌，在调节细胞命运决定、增殖、炎症和纤维化过程中发挥着重要作用。

随后，研究团队通过腺病毒介导的过表达技术提高了全身骨膜蛋白水平，结果促进了MASH的病理进展。相反，心脏特异性敲低骨膜蛋白则能够减轻MI后的肝损伤，而在补充重组小鼠骨膜蛋白后，这种减轻作用被逆转。

除了这些临床前数据外，研究团队还试图提供关于新发CVD与代谢相关性脂肪性肝病（MASLD）进展之间相互作用的现实世界见解。通过对1740名住院MASLD患者的队列数据进行分析，他们发现新发CVD（MI和/或心力衰竭）与接下来8年内发展为肝纤维化的风险增加显著相关，这一定义基于FIB-4 >2.67或NAFLD纤维化评分>0.676。

尽管这一发现可能表明CVD加速了肝纤维化，但由于研究设计的回顾性和高度共病住院患者的选择性，其解释受到了一定限制。此外，非侵入性纤维化标志物的使用也使得难以完全确定因果关系的方向性。

MASLD长期以来一直被视为一种多系统疾病，但这往往是在代谢疾病广泛驱动因素（如肥胖和胰岛素抵抗）的背景下，或者通过肝脏病理作为远处器官损伤触发因素的框架下来考虑的。原发性心脏事件可能对慢性肝病进展产生直接致病影响的概念是前所未有的。尽管大量观察性数据将MASLD与CVD紧密联系在一起，但推测至少这两种条件之间报告的一些关联可能是由于反向因果关系导致的，这一推测颇具吸引力。这可以解释为什么使用孟德尔随机化（MR）技术的研究结果喜忧参半，一些MR研究未能证明MASLD在动脉粥样硬化和相关终点的发展中存在明确的因果作用。

风湿病学和肿瘤学界也面临着类似的问题。传统上认为慢性炎症性疾病以单向方式促进冠状动脉疾病，但积累的数据对这一观念提出了挑战，表明可能存在相反方向的致病途径。类似地，MI也已知能通过先天免疫重编程（包括循环和肿瘤中Ly6Chi单核细胞水平增加）在小鼠中加速乳腺癌的发展。这可能对包括肝细胞癌（HCC）在内的其他癌症类型产生影响，因为肝细胞癌与CVD风险增加相关，并且也被认为部分受到肝内Ly6Chi细胞的致瘤性影响。

如果Xie等提出的发现和概念框架最终在人类疾病中得到验证，那么这将为MASH提供令人兴奋的治疗途径。这包括预防和管理缺血性心脏病（IHD）作为改变肝病进展的一种方式。虽然作者们展望了未来使用新型药物中和骨膜蛋白的前景，但也许我们可以首先在现有的观察性和试验数据中寻找概念验证。

近年来，他汀类药物的肝保护作用越来越受到关注，其使用已与MASLD患者的纤维化改善和肝脏相关结局改善密切相关。尽管这可能受其已确立的抗炎、抗纤维化和抗氧化特性的影响，但考虑到他汀类药物的一些有益影响可能与CVD发生率有关（已显示随着肝脏参数的改善而减少）是颇具启发性的。

同样，阿司匹林在IHD的一级和二级预防中已得到广泛应用，而在MASLD的纵向和随机化研究中，其对肝脏组织学和脂肪变性负担也显示出了一些积极结果。最后，当前的工作将CCR2+Ly6Chi单核细胞置于免疫介导的肝损伤中心，无论是在饮食诱导的MASH单独存在时，还是在手术诱导的MI后。这继续为我们提供了希望，尽管近期在后期试验中遇到了挫折，但针对单核细胞招募和巨噬细胞成熟的靶向治疗仍然是MASH和纤维化治疗中一个有前途的治疗途径。

原文链接：

1. Marjot T. New evidence of cross-disease communication between heart and liver. J Hepatol. 2024 Dec 24:S0168-8278(24)02736-3.

2. Xie W, Gan J, Zhou X, et al. Myocardial infarction accelerates the progression of MASH by triggering immunoinflammatory response and induction of periosti. Cell Metab. 2024 Jun 4;36(6):1269-1286.e9.

来源：健康美容达人