摘要：近日，美国全球临时试验收录网站Clinicaltrials显示，百时美施贵宝（BMS）旗下公司Celgene（新基）启动了BMS-986365（CC-94676）的首个III期临床试验。这是全球第2款进入III期阶段的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物，并

近日，美国全球临时试验收录网站Clinicaltrials显示，百时美施贵宝（BMS）旗下公司Celgene（新基）启动了BMS-986365（CC-94676）的首个III期临床试验。这是全球第2款进入III期阶段的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物，并且也是首款进入III期阶段的靶向雄激素受体（AR）的PROTAC药物。

此次启动的III期临床是一项随机、开放标签、适应性研究（n=960），旨在评估BMS-986365对比研究者选择（恩杂鲁胺+阿比特龙+泼尼松/泼尼松龙或多西他赛+泼尼松/泼尼松龙）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的安全性和有效性。研究的主要终点为第4年患者的放射学无进展生存期（rPFS）变化。

BMS-986365是一种高效的异双功能配体定向降解剂（ligand-directed degrader, LDD），可实现CRL4 CRBN E3泛素连接酶依赖性AR泛素化及降解，并且能迅速且深度诱导细胞质或细胞核内野生型和突变型受体的降解。相比于AR拮抗剂恩杂鲁胺，该药物在抑制雄激素刺激的AR靶基因转录方面的效力提高了大约100倍，并在多种前列腺癌细胞系中表现出了10-120倍的抑制AR依赖性增殖的效力。

2024年1月，BMS在美国临床肿瘤医学会生殖泌尿癌研讨会（ASCO GU）2024大会上公布了BMS-986365治疗mCRPC患者的I期研究数据。结果显示，接受每日2次400-900mg BMS-986365治疗的患者，达到PSA至少下降30%（PSA30）的患者比例呈剂量依赖性增加。全剂量组实现PSA30的患者比例为34%（23/68）。每日2次900mg剂量组分别有55%（11/20）、35%（7/20）和10%（2/20）的患者实现PSA30、PSA50和PSA90，有45%（9/20）的患者在治疗第6个月时仍然未发生疾病进展。

2025年1月，BMS更新了该项I期研究的数据。结果显示，60例患者在接受每日2次400-900mg BMS-986365治疗后，有32%（19/60）的患者达到PSA50，其中10例来自900mg剂量组；中位rPFS达到6.3个月，其中900mg剂量组数据为8.3个月。此外，相比于经治患者，初治患者的rPFS更长（16.5 vs 5.5个月）。

作为一种较新的技术，PROTAC仍在成药性探索阶段。截至目前，全球共两款PROTAC药物进入III期开发阶段，即vepdegestrant（ARV-471）和BMS-986365。vepdegestrant是一款雌激素受体（ER）PROTAC，由辉瑞与Arvinas合作开发，其开发进度较为领先，在2022年便已启动首个III期临床试验。

国内药企已加速入局PROTAC赛道，目前有4款国产PROTAC药物处于II期开发阶段，分别为GT20029（开拓药业）、HRS-1358（恒瑞医药）、HRS-5041（恒瑞医药）和HP518（海创药业）。

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来源：美味健康烹饪