摘要：世界上的很多事情，其实都是“知易行难”，从明确目标到实现目标之间往往隔着一层巨大的障壁，比如文学和影视作品里，打倒反派头头故事就大结局了，但知道头头是谁就只是个开始。同样的道理，要想遏制危险的癌症远处转移，循环肿瘤细胞（CTCs）肯定是重点攻击目标，但别说是精

*仅供医学专业人士阅读参考

世界上的很多事情，其实都是“知易行难”，从明确目标到实现目标之间往往隔着一层巨大的障壁，比如文学和影视作品里，打倒反派头头故事就大结局了，但知道头头是谁就只是个开始。同样的道理，要想遏制危险的癌症远处转移，循环肿瘤细胞（CTCs）肯定是重点攻击目标，但别说是精准杀伤它们了，学界连对CTCs的了解目前都称不上清晰。

导致这种现状的主要原因之一，就是CTCs在癌症患者外周血中毕竟数量稀少，很难被有效分离和体外培养。不过近日，德国癌症研究中心（DKFZ）团队在Nature Cancer期刊发表最新论文，首次报告了基于转移性乳腺癌患者外周血中长期CTCs建立类器官的研究成果，有望将CTCs扩增方法和相关生物学行为研究向前推进一大步。

研究同时发现，神经调节蛋白1 (NRG1)-HER3信号是CTCs存活、增殖和播散所需的关键通路，同时CTCs内还存在对NRG1-HER3轴具有补偿作用的成纤维细胞生长因子受体 1 (FGFR1) 信号，而NRG1-HER3轴的激活，也会导致CTCs对FGFR1抑制治疗耐药，这种信号通路的互相依赖也表明了CTCs的显著可塑性，对这两条通路联合抑制才能有效削弱CTCs的增殖能力。

论文首页截图

先说建立长期CTCs来源类器官（CDO）的部分，研究者们首先在实验中发现，对从转移性乳腺癌患者胸水中分离的CTCs，使用常规细胞培养基并不足以支持它们增殖或生存，抱着“缺啥补啥”的想法，研究者们开始探索在远处转移初期，即定植远处器官（微转移阶段）时癌细胞发生的转录组学改变，看看有没有什么关键分子通路能借用一下。

而NRG1，就是在对乳腺癌肺转移细胞的分析中被揪了出来：向常规培养基中加入NRG1及ROCK抑制剂Y-27632，即可使CTCs有效存活并快速增殖，成功形成CDO，且形成的CDO在基因变异和亚型上与患者肿瘤高度一致，也能够涵盖乳腺癌的四大主要亚型（Luminal、HER2阳性和TNBC），达到了对患者肿瘤的“实时复刻”，能够指导临床决策。

加入NRG1助力实现了建立CTCs来源类器官的目标

既然加入NRG1的作用这么明显，当然要好好分析一下它的起效机制。既往研究已经揭示，HER3能够与NRG1直接结合，而HER2等ERBB家族成员也可借此利用NRG1信号，且本次实验建立的类器官中也普遍存在HER3蛋白表达，它俩没什么瓜葛才怪了。

对患者CTCs的转录组学分析首先显示，发生肺部远处转移的癌细胞存在HER3表达的显著富集，且有着被NRG1激活下游信号通路的典型基因表达特征；而敲除CTCs的ERBB3或使其无法在细胞膜表面表达，就会使CTCs无法响应NRG1处理加速增殖，植入小鼠体内后也不能再向肺部远处转移，NRG1-HER3信号轴的作用可见一斑。

不过很显然，狡猾的癌细胞总能找到反制手段，不然靶向治疗阻断关键通路后，耐药也不会层出不穷了。研究者们发现，有一半入组患者的CTCs增殖实际上并不依赖NRG1存在，而这些CTCs表达上调最显著的基因正是FGFR1；向撤去NRG1的培养基中外源性补充FGFR1，也可完全代偿性挽救撤去NRG1后，大量细胞死亡导致的细胞数量下降。

FGFR1信号可作为NRG1-HER3信号轴的重要代偿机制

而反过来，外源性补充NRG1也可抵消FGFR抑制剂对CTCs增殖和存活的影响，所以NRG1-HER3信号轴和FGFR1信号实际上是互相依赖的，这也充分体现了癌细胞面对逆境时的极强可塑性，只有把这两条通路同时阻断才能有效抑癌。最后研究者们还证实，对HER2/HER3以及PI3K靶向治疗耐药的乳腺癌患者体内，CTCs均有FGFR1表达上调，说明NRG1-HER3信号轴和FGFR1信号也参与了乳腺癌靶向治疗耐药，实在是该收拾。

参考文献：

Würth R, Donato E, Michel L L, et al. Circulating tumor cell plasticity determines breast cancer therapy resistance via neuregulin 1–HER3 signaling[J]. Nature Cancer, 2025.

本文作者丨谭硕

来源：奇点肿瘤探秘