菲声世界 | 安刚教授：MM治疗革新之旅——着眼2024版CACA MM指南更新，解读新型CD38单抗应用价值

摘要：近年来，随着多发性骨髓瘤（MM）领域检测技术、新药、新疗法的快速发展，疾病诊断、治疗方案不断推陈出新，MM诊治指南也随之更新迭代。时隔两年，中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——MM于近期重磅发布

导读：

近年来，随着多发性骨髓瘤（MM）领域检测技术、新药、新疗法的快速发展，疾病诊断、治疗方案不断推陈出新，MM诊治指南也随之更新迭代。时隔两年，中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——MM于近期重磅发布12，此版修改涉及MM疾病分期、危险度分层以及治疗方案等多个方面。值此之际，本文特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚教授分享指南更新要点，并对治疗部分进行解读。

2024版CACA指南新变化，MM部分更新要点概要

MM高度异质，精准诊疗对改善患者生存结局至关重要，完善的MM疾病分期和危险度分层体系有助于指导后续治疗，2024版CACA MM指南在上一版基础上新增了二次修订版国际分期系统（R2-ISS）、IMWG危险分层、MASS分期和新加权骨髓瘤预后评分系统（MPSS），有助于对中国MM患者实现更好的预后分层。此外，新版指南进一步完善了高危MM（HRMM）的定义，助力临床医生更准确地识别高危患者。

具备如下任何一项的初诊MM可认为是HRMM：

R-ISS Ⅲ期、非骨旁髓外病变、存在循环浆细胞a、具有一种及以上高危遗传学异常[t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）、del（17/17p）、1q21获得/扩增b、del（1p32）、TP53突变]；

接受自体造血干细胞移植（ASCT）并序贯维持治疗MM患者，从开始治疗到复发不足2年；

未接受ASCT患者，从开始治疗到复发不足18个月；

功能性高危；

髓外复发/继发浆细胞白血病；

复发时新出现1q21获得/扩增和/或del（17/17p）/TP53突变。

* a：外周血浆细胞比例≥5%，定义为浆细胞白血病；b：单独的1q21获得或者扩增不能定义为HRMM。

在2024版CACA MM指南中，含CD38单抗的联合方案备受重视，一线治疗中新增了以艾沙妥昔单抗为基础（Isa-based）的方案。后线治疗中，在来那度胺耐药/敏感分层的基础上，根据患者对抗CD38单抗耐药/敏感，继续对首次复发患者进行分层，并新增推荐Isa-based方案；对于多次（≥2次）复发患者的挽救治疗，指南也推荐Isa-based三药方案。

此版指南还新增了HRMM和免疫治疗章节。目前HRMM尚缺乏标准治疗方案，故指南分别对适合/不适合移植的初治以及复发HRMM患者提供了治疗策略，其中CD38单抗四药方案占据重要地位，其作为首推方案用于治疗适合移植患者，以及不适合移植的非虚弱患者。此外，在免疫治疗时代下，单抗、双抗、CAR-T细胞治疗等免疫疗法在MM治疗中掀起了热潮，为促进规范化治疗，指南概述了免疫治疗的临床应用和安全性管理，并对CAR-T细胞疗法的临床管理进行了详细建议。

艾沙妥昔单抗联合方案获全线推荐，全力改善MM治疗结局

近年来，随着新药的不断涌现以及临床试验证据的持续积累，MM的治疗已逐步倾向于个体化、精准治疗。其中，CD38单抗在MM治疗中占据重要地位，在2024版CACA MM指南中，含CD38单抗的四药联合方案革新了一线治疗格局。

对于适合移植的新诊断MM（TE NDMM）患者，新版CACA MM指南提升了含CD38单抗的四药联合方案的推荐等级，将其作为首选的诱导治疗方案，并新增Isa-VRd和Isa-KRd方案用于移植前诱导治疗。

*Isa-VRd：艾沙妥昔单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松；Isa-KRd：艾沙妥昔单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松

不适合移植的新诊断MM（TIE NDMM）患者的初治方案应基于医生和患者的共同决策，并结合多种因素来选择。对于体能状况良好的患者，新版CACA MM指南将治疗方案的选择原则由2022版的“标准三药方案”改为“标准三药或四药方案”。此外，指南将Isa-VRd作为唯一首选的四药方案，用于治疗3-4。

随着一线MM治疗格局的改变，根据一线用药的有效性指导复发或难治性MM（RRMM）的治疗是大势所趋。既往各大指南推荐的一线治疗方案均含来那度胺，因此MM患者在首次复发时多为来那度胺耐药。基于此，新版CACA MM指南对RRMM的治疗流程和推荐方案等进行了更新。

对于首次复发，新版CACA MM指南将不符合临床试验入组条件的MM患者按照来那度胺耐药/敏感进行分层。其中，DKd、DPd、Isa-Kd、Isa-Pd作为首选方案，用于治疗来那度胺耐药的首次复发患者（图1、2）。

*DKd：达雷妥尤单抗+卡非佐米+地塞米松；DPd：达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松；Isa-Kd：艾沙妥昔单抗+卡非佐米+地塞米松；Isa-Pd：艾沙妥昔单抗+泊马度胺+地塞米松

图1 2024版CACA MM指南对RRMM的推荐

图2 2022版CACA MM指南对RRMM的推荐

对于多次（≥2次）复发的挽救治疗，方案通常较个体化。指南建议采用三药方案，且方案中至少包含1-2种尚未产生耐药的新药，例如CD38单抗联合Pd或Kd（包括DPd、DKd、Isa-Pd、Isa-Kd）。

从新版CACA MM指南可以看出，在来那度胺难治情况下，无论首次复发或多次复发，只要患者对CD38单抗不耐药，指南均推荐Isa-based方案。

“深缓解、长生存”惠及患者，新型CD38单抗前景可期

众所周知，MM目前仍无法治愈。而且研究发现，随着治疗线数的后移，患者缓解率逐渐降低，且疾病进展时间逐渐缩短（图3）5，这意味着患者生存逐渐变差。因此，在一线及后线治疗中获得更优缓解从而改善患者长期生存，为MM患者穿上“双层护甲”尤为重要。

图3 随治疗线数增加，MM患者缓解率和疾病进展时间变化

一、艾沙妥昔单抗有望改善一线生存结局。

对于TE NDMM，在标准诱导治疗基础上加用Isa序贯移植，可在各个治疗阶段显著提高TE NDMM患者的微小残留病（MRD）阴性率，最终可转化为生存获益。在III期IsKia研究中，Isa-KRd治疗TE NDMM患者的MRD阴性率均显著优于KRd组（p均（表1）

表1. IsKia研究不同治疗阶段的MRD阴性率

在III期GMMG-HD7研究中，与VRd相比，Isa-VRd诱导治疗TE NDMM可产生更高的MRD阴性率（50% vs 36%；p7、无进展生存（PFS）率（83% vs 75%；p=0.0184）8对于TIE NDMM，III期IMROZ研究报告了Isa-VRd/VRd治疗年龄Isa-VRd治疗可使疾病进展或死亡风险降低40.4%（PFS：未达到 vs 54.3个月；p=0.0005）9。

总体而言，多项研究表明Isa-based的四药方案可助力NDMM患者获得生存优势，其或将引领MM一线治疗新格局。

二、艾沙妥昔单抗助力实现RRMM治疗目标。

MM首次复发的治疗目标是“获得最大程度缓解，并尽可能延长PFS”，多次复发的治疗目标为“控制疾病、减轻症状，避免对重要脏器造成损害并提升患者的生活质量”。作为新型CD38单抗，Isa不依赖Fc受体交联，可直接诱导肿瘤细胞凋亡10，且可强效抑制CD38酶活性11-12；而且其与免疫调节剂（IMiDs，如来那度胺和泊马度胺）联合使用可促进抗肿瘤作用提升13。目前，Isa联合方案对RRMM患者的缓解和生存获益均已在IKEMA研究、ICARIA研究等多项国际性临床研究以及真实世界研究（IsaFiRsT）中得到验证。2024年ASH年会中披露的EAE115研究数据发现，Isa-Pd可为首次复发（一线治疗后复发）MM患者带来快速缓解14：总有效率（ORR）为73.5%，其中29.4%的患者达≥非常好的部分缓解（VGPR），至首次缓解的中位时间为1个月14。此外，IKEMA关键性研究（首次复发亚组数据）显示，Isa-Kd较Kd可降低近30%的疾病进展或死亡风险15对于多线（≥2次）复发的患者，Isa-based方案仍展现出强劲的抗肿瘤效果。在III期ICARIA研究中，中位随访11.6个月后，Isa-Pd较Pd的中位PFS延长近2倍，可显著降低40%疾病进展或死亡风险（图4）；中位随访35.3个月后，Isa-Pd较Pd延长中位总生存期（OS）达6.9个月（24.6 vs 17.7个月）16。此外，IKEMA研究（>1次复发亚组数据）表明，Isa-Kd可助力多次复发MM患者延长生存，降低了超过50%的疾病进展或死亡风险15

图4. ICARIA研究不同治疗组PFS曲线

真实世界研究验证Isa-Pd/Isa-Kd方案的疗效：Isa联合方案可延长多线复发患者生存。IsaFiRsT研究结果显示，Isa-Pd治疗RRMM患者的ORR达82.6%，与全球ICARIA研究结果一致；中位随访8.41个月时，中位PFS、OS均未达到17。IONA-MM观察性研究结果显示，接受Isa-Pd方案患者的中位PFS为20.4个月，接受Isa-Kd方案患者的中位PFS未达到18。

专家寄语

安刚教授：

CACA指南与时俱进、定期更新，有助于确保MM诊疗信息的前沿性和指导性。最新发布的CACA指南通过针对性推荐不同人群的初治方案，以及目标导向性更新后线治疗流程，强化了MM的精准治疗和后线治疗目标。目前蛋白酶体抑制剂（PI）联合IMiDs及地塞米松的三药联合方案是常规的一线治疗方案，在基础一线治疗方案中加入CD38单抗可进一步提高缓解质量，加深缓解深度。其中新型CD38单抗Isa如冉冉升起的新星，展现了出色的临床治疗获益。基于Isa在后线治疗中的研究成果，其于近期在国内获批上市，用于与泊马度胺和地塞米松联合用药，治疗既往接受过至少一线治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的MM成人患者。

此外，Isa治疗MM还获得2025 v1版NCCN指南、2024版中国CSCO指南、2024版中国MM诊治指南等众多国内外权威指南的一致推荐，再次凸显Isa在MM治疗中的可期前景，有望引领MM治疗的新未来。

安刚教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤诊疗中心负责人

博士，主任医师，副教授，博士生导师，血液与健康全国重点实验室PI

主要学术任职：CSCO多发性骨髓瘤专家委员会秘书长；中国抗癌协会青年理事；中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员；中国抗癌协会血液病转化委员会委员；中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员；中国多发性骨髓瘤研究联盟秘书

2003年毕业于山东医科大学；2006-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2013/11-2016/6 在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后

以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、American Journal of Hematology、blood advances等杂志发表SCI论文40余篇；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》；主持国家自然基金3项；

2020年度中国抗癌协会青年科学家奖

天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人才

天津市卫生计生行业高层次人才选拔培养工程青年医学新锐

参考文献：

1.中国肿瘤整合诊治指南：多发性骨髓瘤.2024.

2.中国肿瘤整合诊治指南：多发性骨髓瘤.2022.

3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines), Multiple Myeloma, Version 1.2025.

4.CSCO恶性血液病诊疗指南.2024版.

5.Yong. Br J Haematol. 2016;175(2):252-264.

6.Francesca Gay, et al. 2023 ASH. Abstract #4.

7.Goldschmidt H, et al. Lancet Haematol. 2022;9:e810-e821.

8.Goldschmidt H, et al. 2024 ASH. Oral 769.