摘要：C-H键活化可以说是有机化合物官能团化的最直接方式，也被研究了多年，不过该领域的许多进展仍需要特定的导向基团来实现必要的活性和选择性。近些年来，科学家利用各种共价连接的导向基团实现了钯催化酮的 β-C(sp3)-H键官能团化。尽管开发用于催化酮和醛的瞬态导向基
C-H键活化可以说是有机化合物官能团化的最直接方式，也被研究了多年，不过该领域的许多进展仍需要特定的导向基团来实现必要的活性和选择性。近些年来，科学家利用各种共价连接的导向基团实现了钯催化酮的 β-C(sp3)-H键官能团化。尽管开发用于催化酮和醛的瞬态导向基团（TDG）在概念上极具吸引力，但由于大位阻酮形成亚胺的速度很慢，进而导致适用底物仅限于含有α-次甲基-H 的小位阻酮。值得注意的是，TDG策略本质上与酯类不兼容，因此在无外加导向基的情况下开发酮和酯的多样化β-C(sp3)-H键活化反应极具挑战性。在过去的十年里，化学家开发了几代双功能配体，进而实现了Pd催化弱配位底物（如天然羧酸、酰胺和醇）的C(sp3)-H键活化反应，但是有关酮和酯的C(sp3)-H键活化的配体仍有待开发。如图1a所示，配位能力可通过相关溶剂分子与过渡金属的aTM来衡量，其中较低的aTM表示较弱的配位：吡啶（+1.3）＞二乙胺（+1.1）＞二甲基乙酰胺（-0.2）＞甲醇（-0.3）＞乙酸乙酯（-0.9）＞丙酮（-1.0）。但由于酮和酯的σ-螯合能力低于其它导向基团，因此Pd(II)/底物亲和力较弱。
近日，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的余金权教授（点击查看介绍）课题组利用阳离子Pd(II)配合物（由单保护氨基中性酰胺（MPANA）配体和HBF4原位生成）成功实现了天然酮和羧酸酯的甲基β-C-H键官能团化（图1c），包括分子间芳基化、羟基化和分子内C(sp3)-H/C(sp2)-H串联环化。该反应的关键之处在于以下两方面（图1b）：1）强Bronsted酸添加剂将有效地与Pd(II)键合的乙酸盐相互作用以促进乙酸盐的解离，进而将平衡向Pd(II)-酮键合的方向移动；2）用中性酰胺取代先前使用的MPAA配体中的羧酸盐后，在与底物和配体结合时保持钯中间体的阳离子特性，从而进一步增强催化剂与底物的亲和力。机理研究和密度泛函理论计算进一步支持了阳离子Pd配合物与MPANA配体在增强催化剂-底物亲和力和促进C-H键裂解步骤中的作用。相关成果发表在Nature 上。
图1. 游离酮和酯导向的C(sp3)-H活化的挑战和策略。图片来源：Nature
首先，作者选择3,3-二甲基-6-苯基己烷-2-酮（1a）为模板底物、4-碘甲苯为偶联试剂、四氟硼酸二乙醚配合物为添加剂（促进乙酸盐从Pd催化剂中解离）对酮导向的分子间β-C-H键芳基化反应条件进行筛选（图2a），结果显示双功能L,X-型配体（如：单保护氨基噁唑啉（MPAO，L1′）、单保护氨基胺（MPAAM，L2′）、单保护氨基喹啉（MPAQ，L3′）、单保护硫酯（MPAThio，L4′））和X,X-型配体（如：单保护α-氨基酸（MPAA，L5′）、单保护氨基甲苯磺酰胺（L6′））均无法获得所需产物。为此，作者尝试在配体上安装合适的中性弱配位基团以保留反应性阳离子Pd中心，例如：单保护α-氨基中性酰胺（MPANA，L7′）配体能以32%的产率得到所需产物，其中中性酰胺部分作为弱σ供体、-NHAc作为CMD碱基，进一步优化显示六元螯合的MPANA配体（L1-L4）反应效果更好，特别是二乙基酰胺衍生物L1的产率高达95%。另外，对照实验表明配体和强酸（如：三氟甲磺酸或四氟硼酸等）对反应至关重要（图2b），这与作者用强酸促进醋酸盐从钯中分离的设计非常吻合。在最优条件下，作者考察了芳基碘化物的底物范围（图2c），结果显示对位（2a-2l）、间位（2m-2s）和邻位（2t、2u）带有不同电性基团的芳基碘化物甚至3,5-双（三氟甲基）取代的碘苯（2v）均能兼容该反应，以中等至较好的产率（47-92%）获得相应的β-芳基化酮。其次，作者探索了酮的底物适用性（图2d），结果显示2,2-二甲基环己酮（3d）、带有单个α-甲基的各种脂肪酮（3e-3k）、不同取代模式的脂肪酮（3m-3u）甚至羧酸酯（3v、3w）也能顺利实现这一转化，而且酮（1a）和酯（1w）的竞争实验表明该方案下酮的反应性比酯高得多。另外，带有α-偕二甲基和正己基的脂肪族酮能以70%的产率得到β-芳基化酮（3b），同时包括10%的二芳基化产物；而α-三甲基取代的酮则提供了更高比例的二芳基化产物（3c），这可能是由于反应性甲基β-C-H键数量增加所致。
图2. 分子间甲基β-C-H芳基化。图片来源：Nature
随后，作者探索了酮4的分子内甲基C(sp3)-H/C(sp2)-H键偶联反应，发现L2作为配体、Selectfluor作为氧化剂时反应效果最好。如图3a所示，带有单个α-甲基（5a、5c-5e）或α-偕二甲基（5b）的脂肪族酮、芳基上带有不同官能团（5f-5h）的脂肪族酮、非反应性位置上不同基团（5j-5o）取代的脂肪族酮、含有杂原子官能团的酮底物（5p-5t）、α-苄基取代的酮（5v-5y）甚至羧酸酯（5z）均能以中等至较好的产率获得相应的四氢化萘或茚（5v-5y）产物，尽管羧酸酯（5z）的反应性相对较低（产率：45%）。其次，作者通过将α-甲基与环酮上的芳环缝合，成功地构建了螺环或稠环（图3b），例如：1）β-苯基或苄基取代的环酮（7a-7c）能以32-82%的产率获得相应的稠环产物；2）环己基酮衍生的底物则能以40-81%的产率获得相应的[5,6]和[6,6]-螺酮（7d-7h），特别是产物7e还能经Beckmann重排和Baeyer-Villiger氧化形成相应的螺内酰胺（7ea，两步产率：56%）和螺内酯（7eb，一步产率：99%）；3）1,3-二酮底物（7i、7j）也能耐受该反应，尽管产率较低（分别为21%和36%）；4）天然酰胺导向的C(sp3)-H/C(sp2)-H键偶联反应可以69%的产率获得[6,6]-螺内酰胺（7k），7k是组蛋白脱乙酰酶抑制剂中的有价值砌块。
图3. 分子内C(sp3)-H/C(sp2)-H 串联环化反应。图片来源：Nature
接下来，作者研究了无环化侧芳烃底物8a的甲基C-H键杂原子官能团化，并且实验过程中观察到痕量β-乙酰氧基酮，作者推测这可能来自于Pd(OAc)2的乙酸根离子。对反应条件进行筛选后，作者发现配体L3效果最好。如图4所示，α-三甲基取代的酮（9a、9c、9d）、环酮（9b）、α-偕二甲基取代的酮（9e、9f）、α-甲基取代的酮（9g、9h）、含有杂原子（9i-9k）和不同烷基（9l-9r）的酮底物甚至羧酸酯（9t）均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应产物，尽管异丙基取代的酮底物（9s）会在酮的两侧进行β-氧乙酰化（产率：72%，两者比例为10:3）。此外，当使用相应的酸酐进行反应时，还可以37-63%的产率获得其它烷氧基化产物（9u-9w）。为了进一步扩大这种催化体系的实用性，作者试图开发直接羟基化反应，从而无需乙酸盐脱保护。当使用35 wt% H2O2水溶液进行反应时能以中等产率获得相应的β-羟基酮（10a、10b、10e），而带有大位阻取代基的酮则能以良好的产率形成10c和10d。值得一提的是，当使用硝酸钠作为偶联试剂时，能以40%的产率合成β-nitroxylation 产物10f。
图4. 分子间甲基β-C-H键氧化。图片来源：Nature
为了研究阳离子Pd物种在该反应中的作用，作者进行了一系列实验，具体而言：1）底物1a进行氘代实验时芳基化产物的β位没有氘掺入（图5a），这表明C-H键裂解步骤是不可逆的，同时α-位无氘化意味着没有烯醇化，进而证实该反应是通过中性羰基氧进行酮配位；2）平行动力学同位素效应实验显示KIE值为6.1（图5b），这表明C-H键裂解是决速步；3）密度泛函理论（DFT）计算表明L,X型键合MPANA配体（阳离子Pd）的预过渡态稳定性要比X,X型键合MPAA配体（中性Pd）稳定性高（图5c），这说明当底物与阳离子Pd配位时，预过渡态配合物的热力学稳定性更显著。此外，作者还在阳离子Pd配合物中观察到（羰基）O-Pd距离缩短，这与增强配位相一致；4）各种配体对C-H键裂解过渡态的影响表明MPANA协助的过渡态最有利，其能量比MPAA协助的过渡态低5.7 kcal mol-1。另外，HBF4对于稳定阳离子Pd物种至关重要，这是因为具有未质子化MPAA配体的中性过渡态能垒过高（34.6 kcal mol-1）；5）使用H2O代替H2O2进行甲基C-H键羟基化反应时也能以48%的产率得到所需产物10c（图5d），计算研究表明C-O键形成步骤涉及有利的外层SN2型机制，其过渡态能垒比内层C-O键还原消除低12.8 kcal mol-1。
图5. 机理研究。图片来源：Nature
总结
余金权教授团队使用强酸添加剂和新型单保护氨基中性酰胺（MPANA）配体组装而成的阳离子Pd(II)配合物成功实现了天然酮和羧酸酯导向的甲基 β-C-H 键官能团化。DFT研究表明Pd-MPANA 对于增强催化剂-底物亲和力和加速 C-H键裂解方面起着关键作用。该方法对环状底物具有良好的兼容性，为螺环和稠环体系的构建提供了一种新的方案。
β-C−H bond functionalization of ketones and esters by cationic Pd complexes
Yi-Hao Li, Nikita Chekshin, Yilin Lu, Jin-Quan Yu
Nature, 2025, DOI: 10.1038/s41586-024-08281-4
来源：X一MOL资讯