摘要：哺乳动物的海马区域与许多大脑的高级活动密切相关，比如学习、认知和情绪调节等，其中齿状回 （DG） 是少数几个终身存在神经干细胞 （neural stem cell） 以及神经发生现象的脑区域 （又称为神经发生微环境，neurogenic niche） 。成体神

哺乳动物的海马区域与许多大脑的高级活动密切相关，比如学习、认知和情绪调节等，其中齿状回 （DG） 是少数几个终身存在神经干细胞 （neural stem cell） 以及神经发生现象的脑区域 （又称为神经发生微环境，neurogenic niche） 。成体神经干细胞通过活化、增殖以及分化成熟来产生新的神经元，后者进一步整合到现有的神经环路中，来参与调控相关神经功能活动。

在衰老过程中，成体神经干细胞的数量及活性均显著下降，并且伴随有相应的记忆与认知能力的衰退，进而与诸多神经退行性疾病，如阿尔兹海默氏症等密切相关。近年来随着技术的进步，人们逐渐增加了对神经干细胞在衰老过程中分子细胞生物学变化的认知，但始终缺乏一个将神经发生微环境视为一个整体的全面认知。

近日，瑞士苏黎世大学Sebastian Jessberger团队和瑞典卡罗林斯卡学院Enric Llorens-Bobadilla团队合作在Nature Neuroscience杂志上在线发表了题为Multimodal transcriptomics reveal neurogenic aging trajectories and age-related regional inflammation in the dentate gyrus的研究论文。该研究通过运用单细胞转录组（single-cell transcriptomics）和空间转录组技术对三个年龄段的小鼠，包括青年（3个月龄）、中年（9-11个月龄）以及老年（16-21个月龄）进行整个海马体齿状回的全转录组测序，阐明了小鼠成体神经干细胞在衰老过程中相关的转录组变化，并首次揭示了衰老相关的T细胞浸润和伴随炎症是神经发生微环境的一个重要原因（炎性衰老，inflammaging） 。

作者首先运用单细胞转录组技术对来自三个年龄阶段的小鼠海马体齿状回进行全转录组测序，发现衰老影响神经干细胞的转录组活化状态，表现为在衰老过程中促神经发生的相关基因 （如Insm1，Sox11等） 表达量逐渐降低，胶质细胞相关基因 （如Mfge8，Luzp2等） 表达量却逐渐增加，同时新生神经元的分化在转录组水平。这些结果提示对于神经发生而言，衰老并不仅仅表现在单一细胞类型上，而是整个神经发生谱系都受到影响。通过计算核心衰老特征 （Core Aging Signature） ，作者鉴定出神经发生微环境的衰老相关转录组特征，其中包括T细胞相关免疫反应，这与后续的组织学实验发现在小鼠海马区域存在衰老相关的T细胞浸润相一致。值得注意的是，T细胞相关炎症反应的转录组特征并不均匀地分布在衰老的大脑组织中，而是集中分布于齿状回与海马角 （CA） 的交界处。作者近一步运用10x Visium空间转录组技术对同年龄组小鼠进行空间转录组测序，在原位组织上揭示了衰老相关转录组特征的空间分布，其中在齿状回与海马角交界处存在炎症热点 （inflammatory spot） ，高表达有多种与炎症反应相关的基因，并以辐射形式向外扩散，与正常的神经功能呈现负相关的表达模式。最后，作者应用血管周细胞发育缺陷小鼠 （PdgfrbRet/Ret） 验证了当血管通透性增加时，从外周浸润至大脑的免疫细胞 （以CD8+ T细胞为主） 会增加大脑实质的炎症反应，并且显著降低神经发生的活性。

综上所述，作者得出结论：整个神经发生过程在衰老时呈现出转录组水平上持续性的变化，并且伴随有神经发生微环境的炎性衰老改变，提示神经发生的衰老是内在因素与外在因素共同作用下的结果。这些研究成果可能为进一步的抗衰老与提高神经认知功能治疗提供了有用的线索。

该研究的第一作者为苏黎世大学的邬禕程博士 （现为美国宾夕法尼亚大学宋洪军明国莉实验室的博士后研究员） 。苏黎世大学的Sebastian Jessberger教授和瑞典卡罗林斯卡学院的Enric Llorens-Bobadilla教授为共同通讯作者。卡罗林斯卡学院的Jonas Frisen教授、苏黎世大学的Sarah Mundt博士和Melanie Greter教授等参与了该研究。

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来源：天才科学家