摘要：近日，斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）的余金权教授课题组在Nature上报道了多种甲基 β-C-H 功能化，包括分子间芳基化、羟基化；酮和羧酸酯与单保护氨基中性酰胺(MPANA)配体的分子内C(sp3)-H/C(

导读

近日，斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）的余金权教授课题组在Nature上报道了多种甲基 β-C-H 功能化，包括分子间芳基化、羟基化；酮和羧酸酯与单保护氨基中性酰胺(MPANA)配体的分子内C(sp3)-H/C(sp2)-H偶联。MPANA配体和HBF4的组合原位生成阳离子Pd(II)配合物对于实现反应性至关重要。这些反应与环酮和内酰胺的相容性提供了一种获取螺环和稠环系统的方法。文章链接DOI：10.1038/s41586-024-08281-4

阳离子Pd配合物对酮和酯进行β-C-H键功能化

尽管开发用于酮和醛的催化瞬态导向基(TDG)在概念上很有吸引力，但由于酮位阻大，亚胺形成速度较慢，因此底物仅限于含有α-次甲基-H的无位阻酮。因此，在不使用外部导向基的情况下开发酮和酯的多种β-C(sp3)-H活化反应具有挑战性(图1a)。

图1. 游离酮和酯导向的挑战和策略

（图片来源：Nature）

主要的挑战是由于酮和酯与其他报道的导向基相比具有较低的σ螯合能力，导致Pd(II)/底物亲和力较弱，这在使用CMD活性羧酸盐的标准C-H活化方案中尤其成问题。首先，作者提出强Bronsted德酸添加剂将有效地与Pd(II)结合的乙酸盐相互作用，促进乙酸盐的解离，并将平衡转向Pd(II)-酮结合。其次，作者预测，用中性酰胺取代之前使用的 MPAA配体中的羧酸盐将在与底物和配体结合时保留钯中间体的阳离子特性，这可以进一步增强催化剂-底物亲和力（图1b）。在这里，余金权课题组报道了通过使用强酸添加剂和新开发的单保护氨基中性酰胺(MPANA)配体，实现由天然酮和羧酸酯导向的配体甲基β-C-H官能化。这些反应与环状底物具有良好的相容性，为获取螺环和稠环体系提供了一种独特的方法。值得注意的是，甲基β-C-H羟基化也可使用过氧化氢或水实现。机理和DFT研究证明了 MPANA配体支持的阳离子Pd在增强催化剂-底物亲和力和加速C-H裂解步骤方面发挥着关键作用（图1c）。

酮导向甲基C-H官能化的开发始于以3,3-二甲基-6-苯基己烷-2-酮(1a)为模型底物、以4-碘甲苯为偶联配偶体的分子间β-C-H芳基化（图2a）。作者提出在配体上安装合适的中性弱配位基团可以保留反应性阳离子Pd中心。为了验证这一假设，合成了一种单保护的α-氨基中性酰胺(MPANA, L7′)配体，该配体含有中性酰胺部分作为弱σ-供体，-NHAc作为CMD碱基。L7′可提供32％产率，切换到六元螯合MPANA配体(L1-L4)可获得高达95％的产率。在没有配体的情况下，没有得到芳基化产物。常规添加剂筛选表明，强酸（如三氟甲磺酸或四氟硼酸）对反应性至关重要，因为当添加弱酸或相应的盐时没有观察到反应（图2b）。

在获得优化条件后，作者以1a作为模型底物，考察了芳基碘化物(ArI)偶联配偶体的范围（图2c）。各种电子变化的对位取代芳基碘化物，得到产率为52-92%的β-芳基化酮（2a-2l）。一般来说，带有更强σ供体基团的芳基碘化物的产率低于带有较弱σ供体基团的芳基碘化物（如，2g对2h）。间位取代的芳基碘化物在反应中也表现良好。还测试了邻位的氟化物和甲氧基取代物，产率分别为68%和50%（2t、2u）。此外，3,5-双(三氟甲基)取代的苯基碘化物发生反应，产率为53%（2v），得到所需产物。接下来，考察了酮类的反应范围（图2d）。带有α-偕二甲基基团和正己基链的脂肪族酮可得到产率为70%的β-芳基化产物（3b），其中包括10% 的二芳基化产物。相比之下，α-三甲基取代的酮提供了更高的二芳基化产物比例(3c)，这可能是因为反应性甲基β-C-H键的数量增加。2,2-二甲基环己烷-1-酮(1d)可以在酮的β-位上进行芳基化，产率为51%，表明该方案与环酮兼容。此外，对于含有单个α-甲基的各种酮(3e-3k)，观察到了良好的产率。与之前报道的亚胺TDG化学（主要限于甲基酮）不同，该策略也成功扩展到具有不同取代模式的酮(3m-3r)。可以容忍较大的取代基，如环状环和异丙基，产率为50-94% (3s-3u)。然而，这种方法仅限于α-季碳中心上的甲基。与结构相似的酮(2a, 3s)相比，羧酸酯也能够导向C-H芳基化，产率略有降低，为60-62% (3v, 3w)。酮(1a)和酯(1w)的竞争实验表明，在此方案下，酮的反应性比酯高得多。

图2. 配体、条件开发和底物范围

（图片来源：Nature）

为了进一步说明该催化体系的反应性，接下来探索了其他具有挑战性的转化的发展。经过广泛的条件筛选，使用L2和Selectfluor作为氧化剂开发了分子内甲基C(sp3)-H/C(sp2)-H偶联（图3a）。该反应的底物适用性表明，带有单个α-甲基（4a、4c-4e）或α-偕二甲基（4b）的脂肪族酮都是相容的，可以以中等至良好的产率得到四氢化萘产品。还测试了非反应侧具有不同空间位阻的酮。虽然乙基取代的酮(4i)的产率较低，但其他大分子或非大分子酮表现良好，产率可达50-70% (5j-5o)。含有杂原子官能团的底物(4p-4t)也以合成有用的产率(28-65%)发生反应。含有α-H的底物的产率为34% (5u)。用α-苄基取代的酮获得了茚满骨架，产率中等至良好(5v-5y)。该反应也适用于羧酸酯(5z)。鉴于该方法在构建四氢化萘和茚满骨架方面的强大功能，通过将α-甲基与连接到环酮的芳环缝合在一起来构建螺环或稠合环（图3b）。β-苯基或苄基取代的环酮表现出良好的反应性（7a-7c）。从相应的环己基酮中分别以56%和81%的产率获得了[5,6]和[6,6]-螺酮（7d、7e）。芳环上的卤素取代是可以容忍的，为进一步的转化提供了合成手柄（7f-7h）。此外，1,3-二酮底物也是可以容忍的（7i、7j）。天然酰胺导向的C(sp3)-H/C(sp2)-H偶联反应，产率为69%的[6,6]-螺内酰胺(7k)，该单元在组蛋白去乙酰化酶抑制剂中很有价值。7e的贝克曼重排和Baeyer-Villiger氧化分别形成螺内酰胺/内酯，体现了其用于生成复杂螺环结构的实用性。

图3. 通过甲基C(sp3)-H/C(sp2)-H偶联形成分子内C-C键

（图片来源：Nature）

上述分子内C-C键形成反应的发现促使作者研究该催化系统是否能够使甲基-C-H与杂原子官能化。经过全面测试，成功实现了酮和羧酸酯的甲基β-C-H乙酰氧基化，产率高达72%，以L3为最佳配体（图4）。该转化对α-三甲基取代和环状酮（9a-9d）以及含α-偕二甲基的底物（9e、9f）具有良好的产率；然而，对仅含有一个α-甲基取代基的底物（9g、9h）的产率略有降低。基于杂原子的功能团，如氯、氟和酰胺（8i-k），也是可接受的。该反应可以接受多重取代，甲基和直链取代酮的产率略低于环己基和环戊基取代酮（9l-9r）。使用羧酸酯作为导向基会导致反应性与酮相比降低（9t）。此外，使用相应的酸酐时可以获得其他烷氧基化产物（9u-9w）。为了进一步扩大该催化体系的实用性，在使用35 wt%水性H2O2的优化条件下，可以中等产率生成相应的β-羟基酮（10a、10b）。具有大量取代基的酮以良好的产率生成10c和10d。相比之下，甲基酮以中等产率反应（10e）。这种亲核进攻的普遍性进一步通过以硝酸钠为偶联配偶体的β-硝基化得到证实，以40%的产率得到10f。

图4. 分子间甲基 β-C-H氧化：底物范围

（图片来源：Nature）

接下来，作者开始研究阳离子Pd物种在此反应中的作用。芳基化产物β-位上没有氘的引入表明C-H裂解步骤是不可逆的。α-氘的缺乏意味着没有烯醇化，支持酮与中性羰基氧的配位。平行动力学同位素效应值为6.1，表明C-H裂解是速率决定性的。同样的实验也表明在分子内C(sp3)-H/C(sp2)-H偶联中存在速率限制性的不可逆C-H裂解。计算研究表明，C-O键形成步骤涉及有利的外层SN2型机制，与内层C-O还原消除相比，过渡态能量低12.8 kcal mol-1。

总结

余金权团队报道了取代基较大的酮和羧酸酯无需外源导向基的帮助，即可在甲基β-位上有效地用多个官能团进行官能化，证明了弱σ螯合定向 C(sp3)-H官能化的能力。Bronsted酸添加剂和配体设计可保持Pd(II)中心的阳离子性，这对于增强催化剂-底物结合和反应性至关重要。该方案的实用性通过简洁地制备螺环和稠合环状化合物得到证明。

文献详情：

β-C−H bond functionalization of ketones and esters by cationic Pd complexes.

Yi-Hao Li, Nikita Chekshin, Yilin Lu & Jin-Quan Yu*.

Nature, 2024

DOI：10.1038/s41586-024-08281-4

来源：化学加