摘要：天然免疫应答是机体抵抗病原体感染的第一道防线。天然免疫受体是启动抗感染天然免疫应答的基础，目前越来越多研究表明天然免疫受体具有多样化功能和作用机制。曹雪涛院士团队曾在2019年发现异质性细胞核核糖蛋白A2B1（heterogeneous nuclear rib

天然免疫应答是机体抵抗病原体感染的第一道防线。天然免疫受体是启动抗感染天然免疫应答的基础，目前越来越多研究表明天然免疫受体具有多样化功能和作用机制。曹雪涛院士团队曾在2019年发现异质性细胞核核糖蛋白A2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1，hnRNPA2B1） 是细胞核内识别病毒DNA的天然免疫受体 （详见BioArt报道：） 。如同明星分子胞浆中cGAS除了作为DNA天然识别受体参与病毒天然免疫应答之外也具有多种功能一样，hnRNP-A2B1也应具备其他免疫功能，但目前对其在细菌感染中是否具有功能以及相关机制尚不清楚。另外，免疫应答与代谢之间的交互作用目前仍存在诸多空白，仍有许多未知的代谢物-感知受体的相互作用关系亟待被发掘。阐明其免疫调控功能和作用机制，这不仅能够加深对天然免疫应答调控的理论认识，更能通过补充代谢物提供一种便捷的抗感染治疗手段。

2025年1月14日，曹雪涛研究团队在Cell Metabolism在线发表了题为Nuclear adenine activates hnRNPA2B1 to enhance antibacterial innate immunity的研究论文，报道了细菌感染时细胞核内的腺嘌呤 （Adenine） 含量升高，细胞核内hnRNPA2B1感知并结合Adenine后，hnRNPA2B1向Il1b基因增强子区募集，促进Il1b基因染色质开放与转录，进而促进IL-1β产生并增强抗细菌免疫反应。该研究揭示了抗病毒天然免疫受体hnRNPA2B1同时具有重要的抗细菌感染功能，发现了Adenine是一个具有抗细菌感染功能的内源性代谢物，Adenine通过结合并激活hnRNPA2B1进而发挥抗菌作用。

首先，该研究通过对前期数据的进一步深入分析，发现hnRNPA2B1不仅参与抗病毒感染，而且在抗细菌感染中也具有潜在作用。接着，该研究在原代巨噬细胞及多种巨噬细胞系中，利用敲除、敲减和过表达等方法，发现hnRNPA2B1在细菌感染下能够促进IL-1β产生。进一步利用hnRNPA2B1髓系细胞特异性基因敲除小鼠、IL-1β重组细胞因子回补和IL-1β抗体阻断等技术手段进行体内实验，在体内水平验证了hnRNPA2B1通过促进IL-1β产生以发挥抗细菌感染的功能。通过系统全面地信号通路转导、RNA可变剪切、染色质状态等机制筛查，该研究发现hnRNPA2B1直接结合Il1b基因增强子，促进染色质开放，在转录水平促进IL-1β表达。通过对hnRNPA2B1互作蛋白的鉴定及功能探索，发现另一个重要核蛋白Nucleolin （NCL） 作为接头蛋白，连接hnRNPA2B1与FTO，使得FTO被募集至Il1b基因增强子区，擦除DNA 6mA甲基化——这一抑制染色质开放的修饰。因此，该研究揭示了hnRNPA2B1通过表观遗传修饰途径发挥抗细菌感染功能。

感染可导致免疫细胞代谢重编程，累积的代谢物能够作为蛋白翻译后修饰的底物或表观修饰酶的辅因子/抑制剂调控炎症因子转录，是否存在新的免疫代谢——表观遗传交互作用方式有待进一步研究。为探索hnRNPA2B1在细菌感染后的激活是否受代谢调控，通过表面等离子共振技术筛选内源性代谢物库 （含769个） 中代谢物与hnRNPA2B1相互作用并联合功能分析，鉴定到Adenine能够直接结合hnRNPA2B1并以hnRNPA2B1依赖的方式诱导Il1b基因转录和IL-1β产生。Adenine直接促进hnRNPA2B1结合到Il1b基因增强子。通过结构预测并结合分子互作检测验证，发现hnRNPA2B1的第12位苯丙氨酸 （F12） 是与Adenine结合的关键氨基酸位点。随后，利用靶向质谱技术特异性地检测Adenine含量，发现细菌感染细胞中Adenine的含量上升倍数不高，但细胞核中Adenine含量显著升高，对细胞胞浆与胞核进行非靶向代谢组学检测发现Adenine含量选择性地在细胞核中显著升高。这一发现揭示了亚细胞水平的代谢改变在免疫应答等中发挥重要作用。

体内实验进一步证明，补充Adenine能够上调血清中的IL-1β水平进而保护小鼠，有效降低细菌感染导致的死亡。利用hnRNPA2B1髓系细胞特异性基因敲除小鼠、IL-1受体缺陷小鼠以及IL-1β抗体阻断等方法，证明了Adenine主要是通过hnRNPA2B1/IL-1β/IL-1信号通路轴发挥抗细菌感染作用 （见下图） 。

Adenine-hnRNPA2B1-IL-1β轴增强抗细菌免疫反应

综上，该研究发现了一条Adenine-hnRNPA2B1-IL-1β抗细菌感染天然免疫通路：细菌感染诱导代谢物Adenine在细胞核内的含量增加，Adenine结合并激活hnRNPA2B1，诱导hnRNPA2B1结合Il1b基因增强子；hnRNPA2B1通过Nucleolin进一步招募FTO，催化Il1b基因增强子DNA 6mA去甲基化修饰，促进染色质开放与Il1b转录，从而上调IL-1β并增强抗细菌免疫反应。这一发现拓宽了对天然免疫受体功能多样性的认识，提出了一种免疫代谢与表观遗传交互调控作用的新方式。具有应用意义的是，该研究发现补充Adenine具有显著的抗细菌效应，为感染性疾病治疗提供了一种简便有效的潜在新策略。

博士生章诗豪为论文的第一作者，中国医学科学院苏州系统医学研究所免疫与炎症全国重点实验室温明岳特聘研究员为论文共同通讯作者，曹雪涛院士为论文通讯作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00482-0

制版人：十一

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来源：大伟聊科学