摘要：作为JAK家族的全新靶点，TYK2抑制剂因其潜在的高选择性和安全性优势，正成为治疗自身免疫性疾病领域的热门话题。从百时美施贵宝（BMS）首款TYK2抑制剂氘可来昔替尼的问世，到国产企业益方生物的D-2570展现出“同类最佳”潜力，市场热情一度高涨。然而，随着全

作为JAK家族的全新靶点，TYK2抑制剂因其潜在的高选择性和安全性优势，正成为治疗自身免疫性疾病领域的热门话题。从百时美施贵宝（BMS）首款TYK2抑制剂氘可来昔替尼的问世，到国产企业益方生物的D-2570展现出“同类最佳”潜力，市场热情一度高涨。然而，随着全球BD交易的降温及首款产品放量不及预期，TYK2抑制剂的发展也面临着前所未有的挑战。

2024年12月4日，益方生物宣布其自主研发的靶向TYK2的口服选择性抑制剂D-2570在治疗中重度银屑病的二期临床试验中取得了显著成果。D-2570主要通过靶向TYK2的“假激酶”调控域（JH2）实现高选择性抑制，规避了其他JAK家族成员相关的毒副作用，其疗效被认为具有“Best in Class”的潜力。

试验数据显示，在中、低、高剂量组中，D-2570治疗中重度银屑病的PASI 75（75%皮损改善）、PASI 90（90%皮损改善）和PASI 100（完全皮损清除）应答率分别达到85%-90%、70.7%-77.5%和39%-50%，显著优于安慰剂组的12.5%、5%和2.5%。此外，D-2570在安全性方面表现优异，大多数不良事件为轻度，无严重不良反应。

从疗效数据来看，D-2570的表现优于现有同类TYK2抑制剂，如BMS的氘可来昔替尼和武田的TAK-279（非头对头比较）。这进一步巩固了D-2570作为全球潜在同类最佳（Best in Class）TYK2抑制剂的市场预期。

近年来，全球TYK2抑制剂的BD交易曾一度热情高涨。其中最典型的案例是2022年12月，武田制药以40亿美元首付款和20亿美元里程碑付款的总金额，收购Nimbus Therapeutics旗下的NDI-034858（现命名为TAK-279）的全球开发与商业化权利。这一交易创下了TYK2抑制剂领域的高峰，彰显了市场对这一靶点的高度热情。

尽管此前TYK2抑制剂的BD交易频频出现，但2024年这一领域却未披露新的重大交易。究其原因，全球生物医药市场对TYK2抑制剂的热情可能已进入阶段性降温。一方面，早期交易的高溢价反映出TYK2靶点的高期望值，但部分临床开发项目的实际进展可能未能完全兑现市场预期。另一方面，首款上市的TYK2抑制剂未能实现理想的销售放量，或在一定程度上影响了投资者和企业的风险偏好。

尽管全球BD交易活跃度下降，国产TYK2抑制剂如D-2570的积极临床结果仍为市场注入了信心。然而，国产企业能否持续推进全球化布局并获得国际认可，将成为后续发展的重要观察点。

传统JAK抑制剂在临床实践中广泛应用，但其安全性问题却成为限制其易用性的关键瓶颈。首先，JAK抑制剂通过抑制免疫反应来减轻炎症，但这也可能导致患者感染风险增加，尤其是上呼吸道感染、泌尿道感染和皮肤感染等。此外，血液系统异常、血脂水平升高、肝功能损伤以及静脉血栓栓塞等副作用的发生进一步凸显了安全性挑战。这些风险促使临床实践中不得不加强患者筛查，包括定期进行血常规检查、血脂评估和肝功能监测等，从而降低了JAK抑制剂的临床易用性和患者依从性。

TYK2抑制剂的火热主要源于其显著的安全性优势。作为JAK家族的“新星”，与传统JAK抑制剂抑制JH1激酶结构域不同，TYK2抑制剂通过特异性结合TYK2的JH2假激酶结构域，阻断IL-12、IL-23和I型IFN等信号通路，而不干扰其他JAK通路。这种选择性使得TYK2抑制剂在疗效和安全性之间实现了更好的平衡，降低了因多靶点抑制带来的毒性风险。

BMS的氘可来昔替尼作为首款TYK2抑制剂，于2022年9月获得FDA批准上市，用于治疗银屑病，其最大的突破在于没有像传统JAK抑制剂那样被FDA加上黑框警告。氘可来昔替尼的临床数据显示，其在斑块状银屑病治疗中的感染、心血管事件等风险较低，不良事件以轻度或中度为主，最常见的是上呼吸道感染和鼻咽炎。

这一创新设计极大增强了市场对TYK2抑制剂的信心。BMS预计，氘可来昔替尼的销售峰值将达到40亿美元。

武田制药重金引进的TAK-279也在2023年的2b期研究中展现了类似的安全性和疗效优势。临床数据显示，TAK-279在治疗活动性银屑病关节炎时，随着剂量增加疗效递增，并未显著增加不良事件的发生率。

总体来看，TYK2抑制剂凭借其安全性和口服剂型的便利性，成为下一代JAK抑制剂的核心发展方向。从长远来看，这一创新靶点有望摆脱JAK抑制剂的黑框警告，成为治疗自身免疫性疾病的重要选择。

尽管TYK2抑制剂在逻辑上被认为能够迅速替代上一代JAK抑制剂，但首款上市产品氘可来昔替尼的销售表现却不尽如人意。数据显示，2023年Q1至2024年Q3，氘可来昔替尼单季度销售额分别为0.16、0.25、0.66、0.63、0.44、0.53和0.66亿美元。在经历了2023年Q3的较快增长后，销售额出现连续两个季度下滑，而2024年上半年的增长也较为有限，总计不足1亿美元。

这种表现与市场对TYK2抑制剂的高预期形成了鲜明对比。尽管BMS预计氘可来昔替尼的销售峰值可达40亿美元，但其上市两年的销售表现却难以支撑这一目标。2023年全年销售额甚至未能突破2亿美元，从截止2024年第三季度的业绩预测，也只能刚刚过2亿美元。

这一市场表现的不佳，主要受到以下因素的影响：

①市场竞争的激烈性：银屑病市场已经高度饱和，多个生物制剂和小分子药物共同争夺市场份额。BMS在这一领域并不占据优势，这限制了氘可来昔替尼的快速渗透。

②市场准入的壁垒：免疫学领域的产品通常由大型药品福利管理公司（PBMs）严格管理，医生的处方选择受到渠道优势的显著影响。BMS为获取优先位置付出了高昂的回扣成本，截至2024年6月，覆盖率仅达65%。

③执行力的不足：BMS在氘可来昔替尼上市初期未能充分认识到市场竞争的复杂性，营销和市场策略的执行效率较低，进一步放缓了药品的销售放量。

在BMS努力提升市场覆盖率和执行效率的同时，氘可来昔替尼还需面对来自后续竞品的威胁。未来，TYK2抑制剂是否能够摆脱当前的放量困境，仍需时间验证。

作为下一代JAK抑制剂，TYK2抑制剂通过其独特的选择性机制和显著的安全性优势，为治疗自身免疫性疾病带来了全新的解决方案。然而，市场表现的不尽如人意表明，即便在科学和临床层面具有显著优势，商业化成功仍需企业在市场准入、竞争策略和执行能力上实现全面突破。

未来，TYK2抑制剂能否真正实现快速放量，将取决于以下几个关键因素：适应症扩展的速度、市场教育的深度，以及后续竞品的市场进入节奏。在全球银屑病药物市场快速扩容的大背景下，TYK2抑制剂仍有潜力成为黄金靶点，但这条道路无疑充满挑战。

来源：新财富杂志