重医附一院黄平：“三联”策略为伴PVTT肝癌患者带来新希望

摘要：门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最常见的血管侵犯形式。HCC患者合并PVTT的发生率为44.0%～62.2%，一旦出现，短时间内即会发生肝内外转移

借助于创新的靶向联合免疫治疗，伴门静脉癌栓的肝细胞癌患者有了新的高效治疗手段，生存率有望大幅提升。

门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最常见的血管侵犯形式。HCC患者合并PVTT的发生率为44.0%～62.2%，一旦出现，短时间内即会发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹水等症状，且预后较差，平均中位生存期仅为2.7~4个月。因此，针对伴PVTT的HCC患者，探寻高效治疗方案成为当务之急。

为找到更好的治疗方法，重庆医科大学黄平教授团队发起了“肝动脉灌注化疗（HAIC）联合替雷利珠单抗与仑伐替尼治疗伴PVTT的肝细胞癌患者的Ⅱ期研究”。研究结果显示，三联联合疗法在伴PVTT的HCC患者中展现出了令人鼓舞的疗效，安全性也得到了良好控制。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）期间，该研究入选壁报展示环节[1]，引得国内外广泛关注。

“三联”策略的创新点及优势

据黄平教授介绍：中国原发性肝癌诊疗以CNLC分期为标准，将肝癌伴PVTT归入Ⅲa期，此期患者推荐TACE治疗作为首选治疗方法，而HAIC是治疗伴PVTT的HCC患者的重要手段。

在现有的指南及共识中，原发性肝癌诊疗指南（2024年版）HAIC治疗对于多次TACE治疗产生抵抗、肝癌伴门静脉癌栓、外科术后存在高位复发、肝外转移的肝癌患者，疗效优于索拉非尼治疗（证据等级2，推荐B）；对于合并门静脉主干癌栓，动静脉瘘的病人，HAIC也同样适用[2]。肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识（2021版）也指出，对于合并门静脉主干癌栓，动静脉瘘的病人，HAIC也同样适用[3]。

但在实际中，HAIC在PVTT退缩及门静脉再通等疗效较TACE更佳。其中，HAIC联合索拉非尼与单独使用索拉非尼相比，能够显著延长患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并且具有更高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）；HAIC联合信迪利单抗也表现出了较好的疗效，尤其是在可切除的HCC患者中；HAIC联合仑伐替尼和PD-1抑制剂也是一种有效的治疗方案，可以延长患者的总生存期和无进展生存期；在联合诱导治疗后，仑伐替尼和PD-1抑制剂的维持治疗也可以进一步提高患者的生存率。

因此，在“HAIC联合替雷利珠单抗与仑伐替尼治疗伴PVTT的肝细胞癌患者的Ⅱ期研究”中，黄平教授团队使用基于奥沙利铂的HAIC-FOLFOX方案，联合替雷利珠单抗与仑伐替尼进行治疗，试图探索HAIC联合替雷利珠单抗和仑伐替尼用于伴PVTT的HCC患者的有效性和安全性，进而最大限度消除或控制肝癌原发病灶及PVTT。

“三联”策略临床试验详解

作为一项前瞻性、单臂、单中心Ⅱ期临床研究，“HAIC联合替雷利珠单抗与仑伐替尼治疗伴PVTT的肝细胞癌患者的Ⅱ期研究”采用改良FOLFOX方案（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂），联合替雷利珠单抗（200mg，IV，Q3W）和仑伐替尼（8/12mg，QD），治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

研究的主要终点为RECIST v1.1标准和mRECIST标准评估ORR，次要终点为PFS、OS、DCR和安全性。

截至2023年11月，总计29例患者纳入并完成有效性和安全性分析，其中82.8%为IIIa期患者、17.2%为肝外转移，34.5%为PVTT III-IV型，HAIC治疗的平均次数为4.35次。

初步研究结果显示，在肿瘤缓解方面，ORR分别为58.62%（RECIST v1.1标准）和68.97%（mRECIST标准），DCR均为93.1%，7例（24.1%）患者达到了技术可切除的标准，但最终只有1位患者接受了手术切除，其余6例患者拒绝手术，选择继续进行原方案治疗。

在生存获益方面，中位PFS为15个月，中位OS尚未达到，目前在继续观察中；在安全性方面，不良事件绝大多数为1-2级，常见3级治疗相关不良反应包括谷草转移酶升高（34.48%）、腹痛（27.59%）、白细胞减少（17.24%）、血小板减少（17.24%），未观察到4-5级不良反应，无患者因药物相关的不良反应死亡。

总的来说，HAIC（FOLFOX）联合替雷利珠单抗和仑伐替尼对晚期合并PVTT肝癌患者具有良好的疗效和安全性以及较好的转化成功率。

“三联”策略的未来发展趋势

目前，HAIC（FOLFOX）治疗已入选2022中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）肝癌诊疗指南，但由于HAIC临床证据有限，国际主流肝癌诊疗指南中还未推荐HAIC，多倾向于推荐使用索拉非尼、仑伐替尼等分子靶向药物治疗，或采用靶免联合治疗。

相关专家认为：HAIC局部治疗联合分子靶向药物和免疫治疗的研究效果显著，但该方法如何在病人初诊时筛选出优势人群、根据病人的病情特点做到个体化用药，如何规范临床应用，还需深入探讨。

针对上述问题，黄平教授团队表示：未来靶向联合免疫治疗IIIa期伴PVTT的HCC患者是大势所趋。随着对肝癌奥沙利铂耐药分子机制的深入研究，如PRMT3作为潜在的生物标志物的发现，HAIC有望实现更精准的个体化治疗，即根据患者的具体情况选择最合适的治疗方案。

总的来说，我们有理由期待更多的循证医学证据出现，进一步验证以FOLFOX-HAIC为核心的介入治疗联合系统治疗方案，为伴PVTT的HCC病人提供更多有效的治疗方案。

专家简介

黄平

主任医师，医学博士，硕士研究生导师

重庆医科大学附属第一医院肝胆外科副主任

长期从事肝胆外科，曾赴武汉同济医院、香港大学玛丽医院和法国斯特拉斯堡大学研修肝胆外科和肝移植。主要从事肝癌的基础和临床研究。对肝胆胰脾疾病的诊治有较深的造诣，熟练操作肝胆胰脾复杂手术和腹腔镜手术，尤其擅长以Glisson横断式肝切除为主的精准肝脏手术及各种腹腔镜肝切除术。主持原发性肝癌MDT，率先在西南地区开展中晚期肝癌灌注化疗（HAIC），参与转移性肝癌MDT，主持肝切除术后快速康复治疗（ERAS）。

国际肝胆胰协会中国分会委员

中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移专委会委员

中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会委员

中国医促会ERAS加速康复外科学分会常委

中国研究型医院学会肝癌学组委员

重庆市医学会肝胆胰外科专委会委员

重庆市抗癌协会化疗专委会委员

重庆市医学会围术期快速康复医学分会常务委员

参考文献：

[1]Long Pan, et al. 2024 ASCO GI, Abstract #4103.

[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南（2022年版）［J］.中国实用外科杂志,2022,42(3):241-273.

[3]中国医师协会肝癌专业委员会.中国肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗指南(2021年版)［J］.中华医学杂志,2022,102(4):243-254.