摘要：类风湿关节炎（RA）是一种慢性、全身性自身免疫性疾病，以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现。尽管改善病情的抗风湿药（DMARDs）在RA治疗中已取得广泛疗效，但仍有部分患者表现为治疗反应欠佳，病情持续活动，甚至伴随进行性关节破坏，这类患者被称为难治性RA。
*仅供医学专业人士阅读参考
撰文 | 静心类风湿关节炎（RA）是一种慢性、全身性自身免疫性疾病，以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现。尽管改善病情的抗风湿药（DMARDs）在RA治疗中已取得广泛疗效，但仍有部分患者表现为治疗反应欠佳，病情持续活动，甚至伴随进行性关节破坏，这类患者被称为难治性RA。
近日，中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科陈竹教授与血液内科王兴兵教授联合开展了一项研究[1]，为难治性RA的治疗带来了新的曙光。他们采用了一种新型的自体四代CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，该疗法不仅具有精准的CD19靶向能力，还能同时分泌针对IL-6和TNF-α的抗体（CD19/aIL-6/aTNFα），从而更有效地治疗难治性RA。
图1：该研究发表于Cell Research（IF：28.2）难治性RA治疗陷入瓶颈，CAR-T疗法能否成为救命稻草？
RA是一种自身免疫性炎症性疾病，以对称性滑膜炎为主要特征。若这一病理过程未得到及时控制，患者可能会面临进行性残疾的风险。近年来，医学技术的进步为RA的治疗带来了显著变化，特别是针对特定细胞因子（如TNF-α和IL-6）以及B细胞（如通过CD20靶向抗体利妥昔单抗）的单克隆抗体治疗方法，极大地提高了疾病的控制率，为患者的生活质量带来了实质性的改善。然而，尽管这些先进的免疫调节药物在多数RA患者中取得了良好疗效，但仍有约30%的患者在经过多个周期的规范治疗后，未能获得满意的治疗应答。这类患者被欧洲抗风湿病联盟（EULAR）定义为“难治性（D2T）”RA患者。这一分类不仅揭示了当前治疗策略在某些患者中的局限性，也强调了继续探索新疗法以满足这部分患者迫切需求的重要性。
CAR-T疗法作为一种创新的免疫细胞治疗手段，通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其具备特异性抗肿瘤能力，并重新输注回患者体内，实现对肿瘤细胞的精准识别与高效清除。相较于传统放化疗，CAR-T疗法以其高针对性、低毒副作用及不易耐药等优势，成为免疫细胞治疗领域的重要突破。
至今，CAR-T疗法已经发展至第四代，并在血液系统肿瘤的治疗中取得了显著成效。此外，2021年CAR-T疗法成功应用于一例复发难治性系统性红斑狼疮患者的治疗[2]，这标志着其在自身免疫病治疗领域取得了重要进展。此后，CAR-T疗法在多种难治性自身免疫病的治疗中也展现出了潜在价值，但其在难治性RA中的安全性和有效性尚未得到充分的临床验证，仍需进一步的研究和探索。本研究纳入的3名女性患者均是对传统和生物制剂治疗无效的活动性、严重RA患者。这些患者年龄分别为49岁、52岁和56岁，疾病活动度评分28（DAS28）-红细胞沉降率（ESR）较高，分别为5.57、5.34和5.90单位。尽管先前已尝试使用包括糖皮质激素、多种传统DMARDs及生物制剂DMARDs在内的多种治疗方案，但病情仍未得到有效控制。3名患者均接受了标准清淋方案预处理，并回输了1×106/Kg自体CAR-T细胞。监测显示，CAR-T细胞在患者体内均扩增良好，外周血B细胞在3-7天内被清除，60天后B细胞逐渐重建。所有患者均对CAR-T细胞输注表现出良好的耐受性，未报告严重不良事件，如细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。在输注后14天内，所有患者均未出现发热等CAR-T细胞治疗相关的不良事件（见图2）。
图2：CAR-T细胞治疗后，在同一天的不同时间点测量的体温、心率和呼吸率CAR-T细胞治疗后，患者临床症状迅速改善（见图3）。压痛关节数和肿胀关节数显著减少，VAS评分显著降低。同时，ESR和C反应蛋白（CRP）水平大幅下降，基于CRP的DAS28评分也显著降低。此外，临床疾病活动指数（CDAI）和简化疾病活动指数（SDAI）也显示出明显改善。在治疗后3个月，2名患者达到临床缓解，1名患者达到低疾病活动度，并停用了原来的免疫抑制剂。
图3：CAR-T细胞治疗后的临床改善d. 患者外周血中循环CD19+B细胞的数量e. CAR-T细胞对压痛关节数（TJC）和肿胀关节数（SJC）的影响f. 医生使用视觉模拟评分量表（VAS）对疾病活动度的总体评估g. ESR和CRP水平的影响基于ESR和CRP的疾病活动度评分-28（DAS28）（h）以及临床疾病活动指数（CDAI）和简化疾病活动指数（SDAI）（i）与临床改善相一致，RA相关自身抗体也显著下降（见图4）。治疗后6个月，所有患者的血清类风湿因子（RF）转阴，2名患者抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体转阴，另1名患者抗CCP抗体滴度较治疗前降低了90%。影像学检查，包括能量多普勒超声（PDUS）和肌肉骨骼磁共振成像（MRI），进一步证实了滑膜炎的明显改善（见图5）。
图4：基线时和6个月随访期间血清RF和抗CCP抗体的水平。
图5：k. CAR-T细胞治疗前（患者2）和治疗3个月后膝关节超声能量多普勒（PD）信号（箭头）。l. CAR-T细胞治疗前和治疗3个月后MRI扫描的手部及掌指关节（MCP）滑膜炎改善情况（患者2）。在长期随访中，尽管B细胞重新出现，但在两名患者的长期随访中未观察到RA复发。然而，免疫球蛋白（Ig）水平，包括IgA、IgG和IgM，持续下降。至于细胞因子谱，部分患者显示出IL-6水平的轻度增加，可能与CAR-T细胞扩增有关；而另一名患者的TNF-α水平在CAR-T细胞给药后恢复正常到基线水平（见图6）。鉴于TNF-α和IL-6在触发滑膜炎症和关节损伤中的关键作用，这一发现进一步支持了CAR-T细胞治疗RA的有效性。
图6：CAR-T细胞治疗对血清IgG、IgA和IgM水平的影响。虚线，临界值本研究创新性地提出了一种针对RA的全新治疗方法，该方法利用四代CAR-T细胞技术，将TNF抑制、IL-6抑制和B细胞耗竭功能整合于单一治疗性细胞实体中。此创新治疗策略直接针对RA患者B细胞浸润部位进行细胞因子抑制，不仅实现了B细胞的有效清除，还产生了局部的抗炎效果。值得注意的是，这种将多种治疗手段集于一体的理念在人类医学领域尚属先例。此外，四代CAR-T细胞不仅通过分泌抗TNF-α和抗IL-6来增强其治疗RA的疗效，还成功避免了CRS这一CAR-T细胞治疗后的常见副作用。先前的研究已证实，aIL-6 scFv能够自我中和IL-6释放，从而最大程度减少IL-6相关的细胞因子毒性，这与本研究中未观察到CRS的任何迹象相吻合。综上所述，本研究表明，四代CAR-T细胞治疗方法在难治性RA患者中具有巨大潜力。该方法在体内实现了CAR-T细胞的显著扩增，完全清除了CD19+ B细胞，显著降低了RA相关自身抗体水平，并在RA患者中实现了高水平的持续临床应答。这是首次将细胞因子抑制和B细胞耗竭整合于单一方法中用于治疗自身免疫疾病，为更好地控制RA等疾病提供了重要机遇。尽管本研究在疗效和安全性方面表现良好，但仍存在一些局限性，如患者数量有限且观察期还不够长。因此，对于该方法在RA治疗中的广泛应用需持谨慎态度。然而，这些数据无疑表明，RA对CD19-CAR-T细胞治疗敏感，且RA特异性自身抗体可通过此方法有效消除。这为缓解RA等复杂疾病提供了新的途径和希望。专家简介
陈竹 教授中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）风湿免疫科主任，主任医师，中国科学技术大学特任研究员，博士生导师。安徽省教育厅领军人才特聘教授，安徽省首届青年江淮名医，安徽省杰出青年基金获得者。德国埃尔朗根-纽伦堡大学医学博士，美国康奈尔大学纽约特种外科医院博士后，安徽省学术与技术带头人后备人选，卫生部第32期日中笹川医学奖学金获得者。现任中华医学会风湿病学分会青年委员，中国医师协会风湿免疫医师分会青年委员，安徽省健康服务业协会风湿慢病管理分会会长，安徽省医学会风湿病学分会副主任委员，安徽省医师协会风湿免疫科医师分会副主任委员。长期从事自身免疫性疾病的基础和临床研究，主要研究方向为类风湿关节炎和系统性红斑狼疮免疫发病机制及靶向治疗，发现了固有免疫系统及Th2型免疫反应诱导类风湿关节炎缓解的作用及分子机制，首次报道了年龄相关的B细胞在类风湿关节炎发病中的作用及分子机制，代表性研究成果以第一/通讯作者发表在Cell Research、Nature Communications和风湿病领域顶尖期刊Nature Reviews Rheumatology、Annals of the Rheumatic Diseases、Arthritis & Rheumatology。主持国家自然科学基金3项，安徽省杰出青年基金、安徽省自然科学基金、安徽省重点研发计划、安徽省卫生健康重点项目各1项，获得安徽省科技进步二等奖1项和安徽医学科技奖一等奖1项，培养博士研究生2人，博士后2人，硕士研究生8人，担任BMC Medicine编委，Rheumatology and Immunology Research编委，获得国际会议青年研究者奖3次，代表团队在国际学术会议上口头发言10次。为了能更好地为大家提供有趣、有用、有态度的内容，医学界风湿免疫频道欢迎大家动动手指完成以下的调研，只要五秒钟
无需下载
精彩资讯等你来
参考文献：[1]Li Y, Li S, Zhao X, et al. Fourth-generation chimeric antigen receptor T-cell therapy is tolerable and efficacious in treatment-resistant rheumatoid arthritis[J]. Cell Research, 2025: 1-4.[2]Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, et al. CD19-targeted CAR T cells in refractory systemic lupus erythematosus[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(6): 567-569.本文审核丨陈竹教授
*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 来源：医学界风湿频道
免责声明：本站系转载，并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在30日内与本站联系，我们将在第一时间删除内容!
